ALS ve Demans tedavisinde yeni umut

Avustralya Macquarie Üniversitesi nöroaraştırmacıları, farelerde hem amyotrofik lateral skleroz (ALS) hem de frontotemporal demans (FTD) hastalığının ilerlemesini durduran tek dozluk bir genetik ilaç geliştirdiklerini açıkladılar. Yeni yaklaşımın ölümcül hastalıkların bazı etkilerini tersine çevirme potansiyeli bile sunabileceğine inanan ekip, bunun aynı zamanda Alzheimer hastalığı gibi daha yaygın demans türlerini tedavi etme fırsatları da içerebileceğini düşünüyor.

CTx1000 olarak adlandırılan yeni tedavi, beyin ve omurilikteki hücrelerde ALS, FTD ve diğer demans formlarıyla ilişkilendirilen TDP-43 proteininin patolojik birikimlerini hedef alıyor. Dr. Lars Ittner liderliğindeki bilim insanları, CTx1000'in iki yıl kadar kısa bir sürede insanlar üzerinde klinik denemelere başlamasını umuyor. Çalışma, Neuron dergisinde "Amyotrofik lateral skleroz ve frontotemporal demans farelerinde 14-3-3? aracılı TDP-43 patolojisinin hedeflenmesi" başlığıyla yayımlandı.

PROTEİNLER ARASI İLİŞKİ

ALS ve FTD, nükleer TAR bağlayıcı protein 43'ün (TDP-43) sitoplazmik birikmesiyle karakterize edilir. TDP-43'ün sitoplazmik yeniden lokalizasyonu, ALS/FTD'nin patogenezinde anahtar bir olay olmasına rağmen, altta yatan mekanizmalar bilinmemektedir. Araştırmacılar 14-3-3θ ile nükleer sitoplazmik geçişi düzenleyen TDP-43 arasında kanonik olmayan bir etkileşim belirlediklerini" belirttiler.

TDP-43 patolojisi olan sporadik ALS ve FTD'de nöronal 14-3-3θ seviyeleri arttı. Patojenik TDP-43, 14-3-3θ ile artan etkileşim gösterdi; bu durum, hastalıktaki patolojik değişikliklere benzeyen sitoplazmik birikim, çözünmezlik, fosforilasyon ve TDP-43'ün parçalanmasıyla sonuçlandı. Araştırmacılar patojenik TDP-43'e yönelik bu artan 14-3-3θ afinitesinden yararlanarak, mutant veya mutant olmayan TDP-43'ü eksprese eden farklı ALS/FTD fare modellerinde fonksiyonel eksiklikleri ve nörodejenerasyonu azaltan, TDP-43 patolojisini hedef alan bir gen terapisi vektörü tasarladılar. Çalışma 14-3-3θ'yı sitoplazmik TDP-43 lokalizasyonunun bir aracısı olarak tanımladı ve ALS/FTD patogenezi ve tedavisine etkileri oldu.

15 YILLIK ARAŞTIRMA

Son 15 yıldır Dr. Ittner ve araştırma ekibi patolojik TDP-43 oluşumunu araştırıyor. Grubun son bulgularında ilk kez patolojik TDP 43'ün olduğu yerde ikinci bir protein olan 14 3 3'te de artış olduğu keşfedildi.

Dr. Ittner, "İki proteinin etkileşime girerek hücrelerde bu tür birikmelere neden olduğuna" dikkat cekti. Araştırmacılar bundan yola çıkarak, bu etkileşimi kontrol eden kısa bir peptidi izole ettiler ve CTx1000'i oluşturmak için bunu kullandılar. Laboratuvarda uyguladıklarında, birikintileri çözerek TDP-43 proteinlerini vücut tarafından geri dönüştürülmek üzere etiketlendi ve bu durum yenilerinin oluşmasını engelledi.

Daha da önemlisi, CTx1000'in yalnızca patolojik TDP-43'ü hedef alması, proteinin sağlıklı versiyonunun üretilmesine ve engellenmeden işini yapmasına olanak sağlaması oldu.

Macquarie Üniversitesi'nde araştırmayı Dr. Annika van Hummel, Dr. Yazi Ke ve Dr… Lars Ittner yürütüyor. Dr. Ittner'a göre CTx1000, çalışmalarında hiçbir olumsuz etki göstermedi. Makalenin baş yazarı Dr. Yazi Ke, CTx1000'in laboratuvar koşullarında ALS ve FTD'nin ileri aşamalarda ilerlemesini durdurduğunu ve FTD ile ilişkili davranışsal semptomları çözdüğünü belirtiyor.

Orijinal makale erişim sayfası:
https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(24)00048-5?_returnURL=https %3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0896627324000485%3Fshowall%3Dtrue