Gen terapisi şiddetli epilepsiyi tedavi edebilir

Virginia Üniversitesi (UVA) Tıp Fakültesi bilim insanları, fare modellerini içeren bir çalışmada, yeni geliştirilen bir gen tedavisinin, şiddetli bir epilepsi türü olan Dravet sendromunu nasıl tedavi edebileceğini ve bu durumdaki insanlar için hayatta kalma süresini potansiyel olarak uzatabileceğini belirttiler. Araştırma ekibi, çalışmalarını Brain Research dergisinde "Scn1a'nın Nükleer Gen Çıktısının (TANGO) hedeflenen arttırılması, parvalbumin internöron uyarılabilirliğini kurtarır ve Dravet Sendromlu bir fare modelinde nöbetleri azaltır" başlığıyla yayımlandı.

Stoke Therapeutics tarafından geliştirilen gen tedavisi şu anda klinik denemede. Dravet sendromlu vakalarının çoğunda SCN1A geninde bir mutasyon vardır; bu mutasyon SCN1A protein üretiminde bir azalmaya neden olur. Tedavi yaklaşımı SCN1A protein üretimini normal seviyelere yükseltmek için tasarlanmıştır. Başarılı olursa, TANGO adı verilen yaklaşım, hastalığın temel nedeni olan özelleşmiş beyin hücrelerinde bu özel proteinin eksikliğine karşı ilk tedavi olacak.

UVA’da Manoj K. Patel, PhD ve Eric R. Wengert, PhD ve onların çalışma arkadaşlarından gelen yeni araştırmada, deneysel tedavinin hücrelerin doğru işlevini nasıl geri kazandırdığını ve laboratuvar farelerinde nöbetleri nasıl azalttığını gösteriyor.

MEKANİZMAYI HEDEF ALAN TEDAVİ YOK

Dravet sendromu, tipik olarak NaV1.1'i kodlayan SCN1A genindeki işlev kaybına neden olan ciddi bir gelişimsel ve epileptik ensefalopatidir. Azalan NaV1.1 ifadesi, inhibitör internöronların (ara nöronlar) uyarılabilirliğinin bozulmasına ve nöbet başlangıcına neden olur. Bugüne kadar, doğrudan hastalığın temel mekanizması olan internöronlarda azaltılmış NaV1.1 ifade seviyelerini ele alan Dravet sendromu için klinik olarak mevcut bir tedavi yoktur.

Araştırmacılar, bu çalışmada, STK-001 tedavisinin nöbetleri azalttığını, sağkalımı uzattığını ve Scn1a+/− farelerde PV internöron uyarılabilirliğini yabanıl yavrularda gözlenen seviyelere kadar kurtardığını gösterdiler. Bu sonuçlar NaV1.1 seviyelerinin TANGO aracılı arttırılmasının Dravet sendromunun temel hastalık mekanizmalarından birini doğrudan hedeflediği ve kurtardığı fikrini desteklemekte.

UVA anesteziyoloji bölümünden Patel, sonuçlarının, TANGO yaklaşımıyla tek bir tedavinin, tipik olarak Dravet sendromlu bebek fare modellerinde görülen nöbetleri ve erken ölümü tamamen önlediğini gösterdiğini belirtti. Ayrıca Patel, çalışmalarının, TANGO tedavisinin, Dravet sendromunda nöbetlere neden olduğu bilinen bir grup beyin hücresindeki fizyolojik bozukluğu gerçekten hedeflediğini ve kurtardığına dair ilk kanıtları sağladığına dikkat çekti.

İnternöron: İnternöron (internuncial nöron, röle nöron, birleştiren nöron, bağlayıcı nöron, ara nöron veya yerel devre nöron) insan vücudunda bulunan geniş bir nöron sınıfıdır. İnternöronlar sinirsel devreleri oluşturur, duyusal ya da motor nöronlar ve merkezi sinir sistemi arasındaki iletişimi sağlar. Yetişkin memeli beyinlerinde reflekslerde, nöronal salınımlarda ve nörojenezde işlevi vardır

EKSİK PROTEİNİ GERİ KAZANDIRDILAR

Patel ve araştırma ekibi, eksik proteini geri kazandırmanın internöronların aktivitesi üzerinde ne gibi bir etkisi olabileceğini görmek istediler. Dravet sendromlu bir fare modeliyle çalışarak, TANGO terapisiyle tek bir tedavinin internöronlardaki eksiklikleri kurtardığını ve doğal olarak tam protein miktarına sahip olanlar gibi davranmalarını sağladığını gösterdiler.

Beynin uyarılabilirliğini sınırlama ve nöbetlere karşı koruma işlevi gören internöronlar daha duyarlı, daha aktif ve işlerini daha iyi yapabilir hale geldi. Sonuç olarak, TANGO tedavisi nöbetleri azalttı ve Dravet sendromlu fareler daha uzun yaşadılar.

DİĞER EPİLEPSİ TÜRLERİ İÇİN DE YENİ BİR KAPI

Araştırmacılar, sonuçların, gen tedavisinin doğrudan hastalığın altında yatan nedene yönelik olduğunu vurguluyorlar. Fare bulguları insanlarda her zaman doğru olmasa da, araştırmacılara göre, insan testleri devam ettiği için sonuçlar iyiye işaret etmekte. UVA bilim insanları, bulgularının ayrıca, SCN1A genindeki mutasyonların neden olduğu diğer epilepsi türlerinin tedavisinde yararlı olabileceğini de düşündürdüğünü belirtmekte.

Wengert, genetik epilepsi sendromlarının temel mekanizmasına doğrudan hitap eden bu gen terapisini geliştirmenin ve doğrulama sürecinin, birçok insana yardım etmeyi umdukları için heyecan verici bir çalışma olduğunu vurguladı. Wengert araştırma sonuçlarının onları bu gerçeğe bir adım daha yaklaştırdığını sözlerine ekledi.

NADİR FAKAT CİDDİ BİR EPİLEPSİ

Dravet sendromu, tipik olarak bebeklerde ve küçük çocuklarda görülen nadir fakat ciddi bir epilepsi şeklidir. Hastalarda sık, uzun süreli nöbetler, davranış sorunları, gelişimsel gecikmeler, hareket ve denge gibi sorunlar vardır. Bu durumdaki insanlar genellikle sürekli bakım gerektirir ve artan ani ölüm riskiyle karşı karşıyadırlar. Yaklaşık 15 bin 700 kişiden 1'ini etkilediği düşünülmektedir.

Dravet sendromu için mevcut tedaviler arasında ilaçlar, vagus siniri stimülasyonu ve son derece düşük karbonhidratlı ketojenik diyetin benimsenmesi yer alır. Ancak tedavilerin hiçbiri doğrudan hastalığın altında yatan nedene, yani internöronlardaki eksik proteine yönelik değildir. Araştırmacılar gen terapisi ile proteinden sorumlu geni üretimi artırmaya teşvik ederek bunu değiştirmeyi amaçlıyor.

Özgün içerik: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006899321006028?via%3Dihub