Antibiyotik ve kalp yetmezliği

Texas Üniversitesi Güneybatı Tıp Merkezi Dr. Hesham Sadek laboratuvarı araştırmacıları, biyokimyasal ve hesaplamalı tarama yoluyla, kardiyomiyositlerin çoğalmasını tetikleyecek adaylar olarak paromomisin ve neomisini belirlediler.

Kardiyak iskemi/reperfüzyon hasarından sonra yetişkin farelerde ve domuzlarda paromomisin ve neomisin kombinasyonunun uygulanması, kardiyomiyosit proliferasyonunu indükledi, sol ventriküler sistolik fonksiyonu iyileştirdi ve skar oluşumunu azalttı.

"Memelilerde kalp rejenerasyonunu tetikleyen FDA onaylı ilaçların tanımlanması" başlıklı araştırma makalesi Nature Cardiovascular Research dergisinde yayımlandı.

DOĞUM SONRASI KALP GELİŞİMİ MEKANİĞİ

Dünya çapında yaklaşık 30 milyon kişiyi etkileyen oldukça etkili bir hastalık olan kalp yetmezliği, yetişkinlerde miyokardın hasar sonrasında kendini onaramaması nedeniyle ortaya çıkıyor.

Ancak yeni doğan memeliler ve bazı alt omurgalılar, kalplerini yenileme konusunda güçlü bir kapasiteye sahiptir. Kardiyomiyositler, hasarın ardından normal kalp fonksiyonunun restorasyonunu kolaylaştırmak için çoğalırlar. Ne yazık ki memelilerde doğum sonrası 7. güne kadar, kardiyomiyositler yenilenme yeteneklerini kaybederler.

Doğumdan sonra fetal şantların kapanması kan akışında ve oksijen seviyelerinde önemli değişikliklere yol açar. Bu, kardiyomiyositlerin büyüme modelinde hiperplaziden hipertrofiye geçişi kolaylaştıran birçok yolu tetikleyerek hücre döngüsünün kalıcı olarak durmasına yol açar.

PAROMİNİSİN VE NEOMİSİN SONUÇLARI

Meis1 ve Hoxb13 transkripsiyon faktörlerinin ortadan kaldırılması, yetişkin kardiyomiyosit hücre döngüsü durmasını tersine çevirir ve farelerde miyokard enfarktüsünü takiben sol ventriküler fonksiyonu önemli ölçüde artırır. Bu bulgular, Meis1 ve Hoxb13 transkripsiyonel aktivitesinin engellenmesi yoluyla kalp kası hücrelerinin büyümesinin uyarılmasının, kalbin yenilenmesi için umut verici bir yaklaşım olabileceğini göstermekte...

Bu çalışmada, Mahmoud Salama Ahmed ve Ngoc Uyen Nhi Nguyen, Meis1 ve Hoxb13 aktivitesini engelleyebilecek ve canlı organizmalarda kalp kası hücresi büyümesini ve kalp yenilenmesini uyaracak FDA onaylı ilaçları bulmak için X-ışını kristalografisinden küçük ve büyük hayvan çalışmalarına kadar çeşitli disiplinleri kapsayan tarama araçlarını kullandı.

YENİ İLACIN İPUÇLARI

Neomisin ve paromomisin, laboratuvar ortamında yenidoğan sıçan ventriküler miyositlerinde mitozu indükleme yetenekleri ve Meis1 ve Hoxb13'ün transkripsiyonel aktivitesini inhibe etme yeteneklerine dayanarak ilk iki aday olarak tanımlandı. Elektroforetik hareketlilik kayması tahlili iki ilacın kombinasyonunun her iki transkripsiyon faktörünün DNA bağlanmasına ortaya çıkardı. Her iki ilacın da Hoxb13 Meis1'e bağlanması X-ışını kristalografisi ile doğrulandı.

Araştırmacılar, paromomisin ve neomisin kombinasyonunun kardiyomiyositlerin büyümesini uyardığı ve kalp yenilenmesini kolaylaştırdığı iddiasını desteklemek için çok sayıda kanıt sunmakta…. Bu analizler, genel hücre sayımının miktarının belirlenmesini ve hücre proliferasyonu ve soy izlemenin spesifik ölçümlerini içeriyor. Paromomisin tek başına veya neomisin ile kombinasyon halinde kullanıldığında kardiyomiyosit mitozunu indükledi. Bununla birlikte, her iki ilacın kombinasyonu, iki fare miyokard enfarktüsü modelinde sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonunda anlamlı artış sağladı.

KALP YETMEZLİĞİNİN YANITI

Son olarak araştırmacılar, FDA'dan insan kullanımı için onay alan bu ilaçların büyük memelilerde kalp dokusu yenilenmesine yardımcı olma kapasitesini araştırdılar. Domuzlar üzerinde yapılan bir grup çalışma, iskemi-reperfüzyon hasarından bir hafta sonra başlayarak onlara günde bir kez intravenöz olarak paromomisin ve neomisin karışımı vermenin, sol ventriküler fraksiyonel kısalmasını, yaralanmadan bir hafta sonrasına göre çok daha iyi hale getirdiğini gösterdi. bir araç verilen domuzlar. Paromomisin ve neomisin'in birlikte eklenmesi, kardiyomiyosit mitoz belirteçlerini artırdı ve yaralanma sonrası skar boyutunu azalttı.

Bu bulgular araştırmacıları kalp yetmezliğine yönelik klinik çalışmalar içın paromomisin ve neomisin kullanma yolunu açmakta….

Orijinal makale erişim sayfası: https://doi.org/10.1038/s44161-024-00450-y