Miyotonik Distrofiyi tedavi umudu: Kalsiyum Kanal Blokerleri

Rochester Üniversitesi Tıp Merkezi (RÜTM) bilim insanlarının hayvan modellerinde yaptığı yeni araştırma, miyotonik distrofi tip 1'de (MT1) bulunan kas fonksiyon bozukluğunun ardındaki spesifik biyolojik mekanizmayı tanımlarken kalsiyum kanal blokerlerinin bu semptomları tersine çevirebileceğini gösterdi.

Bulgular Journal of Clinical Investigation'da "Verapamil, miyotonik distrofi fare modelinde klorür ve kalsiyum çift kanalopatisini hafifletir" başlığıyla yayımlandı..

Araştırmacılar, "MT1'in belirli genler için yanlış düzenlenmiş alternatif uç-birleştirme içerdiğini" belirttiler. Yöntem olarak da farelerde kas uyarılması-kasılması bağlantısının merkezinde yer alan genlerin değiştirilmiş uç-birleşmesini taklit etmek için ekzon veya nükleotid delesyonunu (silinmesini) kullandılar. CaV1.1 kalsiyum kanalında ekson 29’un zorla atlatılması ve ClC-1 klorür kanalı fonksiyonunun kaybı ile birlikte fareler, belirgin şekilde kısalmış yaşam süresi sergilerken, diğer uç-birleştirme taklitçisi kombinasyonlar ise hayatta kalmayı etkilemedi. Ca2+/Cl- bi-kanalopatili farelerde miyotoni, halsizlik ve hareketlilik ve solunum bozukluğu sergilendi. Kalsiyum kanal blokeri verapamil'in kronik uygulanması hayatta kalmayı kurtardı ve kuvvet oluşumunu, miyotoniyi ve solunum fonksiyonunu iyileştirdi.

KAS İŞLEV KUSURUNDAKİ BAŞROL

RÜTM Farmakoloji ve fizyoloji ve nöroloji bölümlerinde yardımcı doçent olan Dr. John Lueck, "Çalışmalarının ana bulgusunun, kombine kalsiyum ve klorür kanalopatisinin son derece zararlı olduğunu ve hastalıkta bulunan kas fonksiyon bozukluğunda merkezi bir rol oynadığına" dikkat çekti. Araştırmada ayrıca MT1'deki kas bozukluğunun klinik olarak yaygın olarak bulunan kalsiyum kanalı blokerleri tarafından potansiyel olarak hafifletildiğini ve kalsiyum kanalı modülasyonunun potansiyel bir terapötik strateji olabileceğini gösteriliyor.

İPUÇLARI BULUNMUŞTU

20 yılı aşkın bir süre önce, RÜTM’de nöroloji uzmanı Dr. Charles Thornton ve çalışma arkadaşları, genetik bir kusurun (19. kromozomun bir bölümünde binlerce kod tekrarına neden olan bir tekrar anomalisi) nasıl MT1'e yol açtığını ortaya çıkartmıştı. Zamanla daha da uzayan bu tekrarlanan genişlemelerin, hücrelerin çekirdeğinde biriken ve diğer birçok RNA'nın normal işleyişini etkileyen anormal RNA'nın oluşmasıyla sonuçlandıği görüldü. Bu toksik RNA, özellikle sağlıklı kas fonksiyonunun sürdürülmesi için önemli olan transkriptlerin eklenmesini düzenlemekten sorumlu olan kas körü benzeri (MBNL-muscleblind-like protein) proteinlerin işlevini bozuyor. Bu uç-birleştirme kusurlarıysa, kas hücrelerindeki motor nöronlardan gelen elektrik sinyallerini kas hücreleri içindeki kimyasal sinyallere dönüştürmeye yardımcı olan ağ geçitleri olan kalsiyum ve klorür kanallarına yönelik reseptörlerin işlevini bozmakta… Dr. Lueck, "Miyotonik distrofinin, neredeyse birçok hastalığın toplamı gibi düşünebileceğiniz gerçekten karmaşık bir hastalık olduğunu" belirtti. Araştırma ekibi, MT1'de kalsiyum ve klorür kanallarıyla ilişkili genlerde bulunan ekleme kusurlarından dördünü taklit eden bir fare modeli oluşturdu. Bu farelerde şiddetli miyotoni, kas zayıflığı, hareket kabiliyetinde bozulma, solunum bozuklukları ve yaşam süresinde belirgin bir azalma görüldü.