Nörodejeneratif hastalıklarda Otofajiyi sınırlandırmanın yolu

Nörodejeneratif hastalıkların çoğu, hücresel atık yan ürünlerinin uygun olmayan şekilde birikmesiyle ilişkilidir. İlk kez, HastaÇocuklar (SickKids) Hastanesi araştırmacıları, Zellweger Spektrum Bozukluğu (ZSB) olan hastalarda biriken toksik hücresel atık miktarını azaltmanın bir yolunu ortaya çıkardılar. Araştırmacılar, bir hücrenin kendi bileşenlerini geri dönüştürme yeteneğini genetik ve farmasötik olarak artırarak, ZSB'nun tedavisi için yeni bir terapötik hedef sağladılar. Böylece hasarlı hücresel materyali temizlemenin mümkün olduğunu keşfettiler. Yeni bulgular aynı zamanda Huntington hastalığı ve Parkinson hastalığı gibi diğer nörodejeneratif hastalıklarla ilgili araştırmalara da ışık tutabilir.

OTOFAJİ YOLLARI İNCELENDİ

Nature Communications'da, SickKids Hastanesi hücre biyolojisi programındaki Dr. Peter Kim (PhD) ve translasyonel tıp programındaki Dr. Robert Bandsma (PhD) tarafından yönetilen araştırmanın bulguları, "Artan düzenlenmiş peksofaj, seçici otofajinin kapasitesini sınırlandırıyor" başlığıyla yayımlandı.

Seçici otofaji, hasarlı veya gereksiz bileşenlerin sürekli geri dönüşümü yoluyla hücresel homeostazı korumasında önemli bir süreçtir. Bir düzineden fazla seçici otofaji yolu, çeşitli hücresel substratların bozulmasına aracılık etmekteyken bu yolların birbirini etkileyip etkileyemeyeceği bilinmiyor. Araştırmacılar bu soruya cevap bulmak için; peroksizomların otofajik bozulması olan peksofajiyi model olarak kullandılar.

ZSB’DE HÜCRESEL ATIK TEMİZLİĞİ

ZSB, diğer görevlerin yanı sıra yağların parçalanmasından da sorumlu olan hücre parçaları olan peroksizomların sayısını azaltan genetik varyasyonların neden olduğu bir grup nadir, nörodejeneratif genetik durumdur. ZSB'nin şiddeti değişiklik gösterir ve ilerleyici nörodejenerasyonun yanı sıra katarakt gibi görme bozukluklarından karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluklarına kadar değişen semptomlarla karakterizedir.

Kim-Bandsma ekibinin önceki araştırmalarında, ZSB'ye neden olan en yaygın genetik varyasyonun peksofajiyi önemli ölçüde artırdığını ve sağlıklı peroksizomların sağlıksız peroksizomlarla birlikte geri dönüştürülmesine neden olduğu saptanmıştı. Yeni çalışmada, Kim ve Bandsma'nın laboratuvarlarında eski yüksek lisans öğrencisi olan Kyla Germain, peksofajideki bu artışın hücrelerin diğer hücresel atıkları parçalamasını da önleyebileceğini buldu.

Germain, "Çalışmalarının ilk kez farklı hücresel geri dönüşüm yollarının birbirini etkileyebileceğini gösterdiğine" dikkat çekti.

Farklı geri dönüşüm yolları arasındaki bu bağlantıyı belirledikten sonra araştırmacılar, otofajik limiti artırarak genel geri dönüşüm sürecini iyileştirebileceklerini buldular. Bunu yaparken, ZSB'yi tedavi etmek için yeni yollar açan hücresel atıkların daha iyi temizlendiğini gözlemlediler.

PARKİNSON VE HUNTİNGTON İÇİN DE UMUT

Aynı zamanda SickKids Hastanesi gastroenteroloji, hepatoloji ve beslenme bölümü hekimi olan Bandsma, sonuçların heyecan verici olduğunu çünkü tüm hücrelerimizde gerçekleşen temel bir süreci anlayarak, çok ciddi bir durum için potansiyel olarak yeni ve daha iyi tedaviler geliştirebileceklerini vurguladı.

Dr. Kim ise, Huntington ve Parkinson hastalığında rol oynayan protein agregatlarının aynı zamanda hasarlı peroksizomların dönüşümünü de önleyebildiğini belirlediklerini, bu da bilim insanlarınin bu bileşenleri ZSB alanı dışındaki hastalarda da hedefleyebileceği anlamına geldiğini belirtti.

Geleceğe baktığımızda, Kim-Bandsma araştırma ekibinin bir sonraki adımı, otofajiyi artırabilecek veya peksofajiyi engelleyebilecek çeşitli terapötikleri test etmek için bu araştırmayı klinik öncesi bir ZSB modeline taşımak olacak.

Orijinal makale erişim sayfası: https://www.nature.com/articles/s41467-023-44005-4