Pankreas kanseri ilacı umudu

FDA onaylı iki K-Ras-G12C inhibitörü sotorasib ve adagrasib'in ortaya çıkışından bu yana, K-Ras mutasyonları bir şekilde uyuşturulabilir olma ayrıcalığına sahip oldu. Dahası, K-Ras mutasyonları yakında daha da uyuşturulabilir hale gelebilir. San Francisco California Üniversitesi bilim insanları, özellikle pankreas duktal adenokarsinomunda yaygın olan K-Ras-G12D mutasyonlarını hedeflemenin bir yolunu buldular.

İYİLEŞTİRME MÜMKÜN

Araştırma, üniversitenin Hücresel ve Moleküler Farmakoloji Bölümü’nden Prof. Kevan Shokat tarafından yönetildi. K-Ras-G12C inhibitörleri Shokat ve meslektaşları tarafından ilk olarak 2013 yılında geliştirildi. Bugün ise, Nature Chemical Biology'de yayımlanan araştırmada, neredeyse her zaman kullanılan pankreas kanseri oluşumuna yardımcı olabilecek bir aday ilacı nasıl tasarladıkları anlattılar. "Asp12'nin suş salınımlı alkilasyonu, K-Ras-G12D mutant tümörün seçici hedeflemesini mümkün kılıyor" başlıklı çalışmaya göre, ölümcül pankreatik kanseri artık tedavi edilebilir ve hatta belki de iyileştirilebilir.

Özellikle pankreatik duktal adenokarsinomda yaygın olan en sık görülen K-Ras mutasyonu olan G12D'nin Kovalent inhibisyonu, aspartatı hedefleme kimyasının eksikliği nedeniyle anlaşılmamış ve bugüne değin bu durumu zor kılmıştır. Araştırmacılar, stabil kovalent kompleksler oluşturmak için K-Ras-G12D’yi mutant aspartata çapraz bağlamak için halka geriliminden yararlanan bir dizi malolakton bazlı elektrofil sunuyorlar.

Bilim insanlarının geliştirdiği ikameli malolakton, aspartatı hedeflemeyi başardı. Aslında araştırmacılara göre malolakton hem GDP hem de GTP durumunda K-Ras'ın aspartat-12'si ile hızlı bir şekilde çapraz bağlandı. Araştırmacılar, GTP durumunu hedeflemenin "aşağı yönlü sinyallemenin etkili bir şekilde bastırılmasına ve K-Ras-G12D kaynaklı kanser hücresi çoğalmasının seçici olarak engellenmesine izin verdiğini" gördüler. Bu etkiler in vitrove fare kanser modellerinde görüldü.

10 YILLIK ÇALIŞMANIN SONUCU

K-Ras mutasyonları pankreas kanserinde son derece yaygındır ve vakaların %90'ını açıklar. Tüm pankreas kanserlerinin neredeyse yarısına, bazı akciğer, meme ve kolon kanseri türlerinde de görülen K-Ras-G12D neden olur. Pankreas kanseri diğer kanserlere göre daha az görülür, ancak tedavi seçeneklerinin olmayışı onu daha ölümcül hale getiriyor ve ABD'de her yıl 50 binden fazla kişinin ölümüne neden oluyor.

Prof. Shokat, Pankreas kanseri tedavilerini diğer kanserlere yönelik tedavilerle aynı seviyeye getirmek için 10 yıl boyunca çalıştıklarına dikkat çekti. Shokat ayrıca ‘Bu atılımı, G12D'yi hedef alan ilk buluş olduğunu ve bu yıkıcı mutasyonla mücadelede sağlam bir dayanak sağladığını vurguladı.

Pankreas kanserine neden olan K-Ras mutasyonlarının yaklaşık yarısı, tek bir amino asit değişimi ile diğer K-Ras mutasyonlarının çoğundan farklı olan G12D'dir. Sağlıklı proteinler ile kansere neden olan proteinler arasındaki glisinin (G) aspartata (D) dönüştüğü bu küçük fark, kimyagerler için muazzam bir zorluk teşkil etmekteydi.

Prof. Shokat, "Kansere neden olan aspartat ile glisin arasındaki farkı algılayabilen çok az molekül var olduğunu" belirtti. İyi bir tedavi için sağlıklı hücreleri etkilemeden yalnızca tümör hücreleri üzerinde çalışan ilaçlara ihtiyaç var.

Araştırma ekibi, K-Ras proteininin bir cebine sığacak, daha sonra mutasyon sonucu normal aminoasidin yerine gelmiş aspartata sıkı ve geri dönülemez şekilde bağlanacak bir molekül hayal etti. Prof. Shokat'ın 2013'teki keşfinin ardından ortaya çıkan araştırmaların artması, proteinin o köşesine güvenilir bir şekilde giren kimyasallar için bir şablon geliştirmelerine olanak sağladı.

ONLARCA KİMYASAL İNCELENDİ

Prof. Shokat bu araştırmanın, dağda yeni bir rotaya tırmanmak gibi olduğunu, güçlü olduğunuz halde kollarınızın uzunluğunun yapabileceklerinizi sınırladığı duruma benzetti ve "Bu moleküllerin dallarını G12D'nin etrafındaki inanılmaz derecede dar alana yerleştirmek için ince ayar yapmak için çok fazla deneme yanılma olduğunu; bazılarının yaklaştığını, sonra başarısız olduğünu ve tekrar yılmadan yeniden başladıklarını” vurguladı.

Sonunda kazanan bir molekül buldular: K-Ras'ın uygun köşesine yerleşti ve aspartatla güçlü reaksiyona giren yeni bir şekle büründü.

Bilim insanları şimdi molekülü insan vücudundaki kanserle savaşabilecek kadar dayanıklı olacak şekilde optimize ediyor. Prof. Shokat, bu çalışma sayesinde pankreas kanserine yönelik yeni tedavilerin 2-3 yıl gibi kısa bir sürede klinik deneylere girebileceğini söyledi.

Orijinal makale erişim sayfası: https://www.nature.com/articles/s41589-024-01565-w