Alzheimer tedavisinde ipucu: Serotonin C

Baylor Tıp Fakültesi ve Cambridge Üniversitesi araştırma ekiplerinin başkanlığındaki ekip, beyindeki serotonin 2C reseptörünün insanlarda ve hayvan modellerinde hafızayı düzenlediğini gösterdi. Çalışma bulguları, sağlıklı hafıza ve Alzheimer hastalığı (AH) gibi hafıza kaybıyla ilişkili bozukluklarla ilgili faktörlere dair yeni bilgiler sağlıyor. Sonuçlar aynı zamanda serotonin analoglarının kullanılabileceği AH tedavisi için potansiyel yollara da işaret ediyor.

Araştırma ekibi, bulgularını Science Advances dergisinde "Serotonin 2C reseptörünü ifade eden nöral devreler farelerde ve insanlarda hafızayı düzenliyor" başlığıyla yayımladı.

HAFIZA BOZUKLUĞU

Araştırmacılar, hafıza bozukluklarının Alzheimer hastalığının bir özelliği olduğunu ve kemirgenlerde ve ölüm sonrası insan dokularında yapılan çalışmaların, serotoninin (5-hidroksitriptamin, 5-HT) hafızada rol oynadığını belirtti. Ancak hangi serotoninin çalışma belleğini düzenlediği mekanizmalar büyük ölçüde bilinmiyor.

Çalışmanın yürütücüsü Baylor USDA/ARS Çocuk Beslenmesi Araştırma Merkezi Beslenme ve Temel Bilimler Direktör Yardımcısı, pediatri profesörü Dr. Yong Xu "Orta beyindeki nöronlar tarafından üretilen bir bileşik olan serotoninin, beyin hücreleri arasında mesaj ileten bir nörotransmitter olarak etki gösterirdiğini’ belirtti. Dr. Xu ayrıca serotonin üreten nöronların, kısa ve uzun süreli hafıza için gerekli bir bölge olan hipokampus da dahil olmak üzere birçok beyin bölgesine ulaştığını vurguladı.

SEROTONİNİN MARİFETİ

Serotonin, hücre yüzeyindeki alıcı hücreye belirli bir aktiviteyi sürdürmesi için sinyal gönderen reseptörlere bağlanarak beyin hücrelerine mesaj iletir. Temel ve genetik hayvan çalışmalarında uzmanlığa sahip olan Xu Laboratuvarı ve Cambridge Üniversitesi metabolizma ve tıp profesörü Dr. I. Sadaf Farooqi'nin insan genetiği laboratuvarı, yeni bildirilen bu çalışmada beynin ventral hipokampal CA1 bölgesinde (vCA1) bol miktarda bulunan serotonin 2C reseptörlerinin, insanda ve hayvan modellerinde hafızadaki rolünü araştırıyor.

Dr. Farooqi, "Daha önce serotonin 2C reseptör geninin (HTR2C) reseptörün kusurlu formlarını üreten varyantlarını taşıyan beş kişiyi tanımladıklarını vurguladı. Bu tanımladıkları varyantlar fonksiyon kaybı yapan varyantlardı. Ayrıca araştırmacılar nadir fonksiyon kaybı yapan HTR2C mutasyonları taşıyan beş genç kadına (22 ila 29 yaş arası) Prospektif-Retrospektif Bellek Anketini (PRMQ) tamamladı ve tümü ileriye ve geriye dönük hafıza üzerinde dikkate değer bir etki bildirdiler. Dr. Farooqi "Bu nadir varyantlara sahip insanların, hafıza anketlerinde önemli eksiklikler gösterdiğini, bu bulguların kendilerini hayvan modellerinde HTR2C varyantları ile hafıza eksiklikleri arasındaki ilişkiyi araştırmaya yönelttiğini belirtti.

GENETİK MÜHENDİSLİK DEVREDE

Araştırma ekibi, insan mutasyonunu taklit edecek şekilde farelerde genetik mühendisliğini kullandılar. HTR2C varyantları ile insanlarda gözlemlenen hafıza eksiklikleri arasındaki potansiyel ilişkinin nedenselliğini daha fazla incelemek için araştırmacılar insanlaştırılmış Htr2c mutant fare modeli kullandılar. Araştırmacılar, bu fareler üzerinde davranış testleri yaptıklarında, işlevsel olmayan gene sahip hem erkek hem de dişilerin, normal hayvanlarla karşılaştırıldığında daha az hatırlama gösterdiğini buldular.

Dr. Xu, "İnsan verilerini ve fare verilerini birleştirdiklerinde, serotonin reseptörü 2C'nin işlevsel olmayan mutasyonlarınının insanlarda hafıza eksiklikleriyle ilişkilendirilmesi için ikna edici kanıtlar bulduklarını vurguladı. Hayvan modelleri, reseptörün hafızaya nasıl aracılık ettiğini daha derinlemesine incelemesine de olanak sağladı. Serotonin üreten nöronların bulunduğu orta beyinde başlayan bir beyin devresi keşfettiler. Bu nöronlar bol miktarda serotonin 2C reseptörüne sahip olan vCA1 bölgesine projekte oluyorlar. Dr. Xu, orta beyindeki nöronların, vCA1 bölgesindeki nöronlara ulaştığında serotonin salgıladığında, nörotransmitter reseptörüne bağlanarak bu hücrelere, beynin anıları pekiştirmesine yardımcı olacak değişiklikler yapması için sinyal gönderdiğini belirtti.

ALZHEİMER HASTASININ BEYİNLERİ

Araştırmacılar bu verilerin, hipokampal vCA1 nöronlarındaki 5-HT2CR sinyalinin normal öğrenme ve hafıza için gerekli olduğunu gösterdiğini de vurguladı. Ayrıca şiddetli fonksiyon kaybının da, insan HTR2C mutasyonu taşıyan farelerde hafıza bozukluğu ve hipokampal vCA1 nöronlarının plastisitesinin bozulduğunu gösterdiğini belirtti.

Daha da önemlisi, araştırmacılar serotoninle ilişkili bu nöral devrenin AH'lİ bir fare modelinde hasar gördüğünü de buldular. Alzheimer hastalığı olan hayvan modelindeki nöral devre, vCA1 bölgesine, bir anıyı pekiştirmek için gereken değişiklikleri sinyallemek üzere aşağı akış nöronlarındaki reseptörüne bağlanması gereken yeterli miktarda serotonini salgılayamaz. Araştırmacılar seçici bir 5-HT2CR agonisti olan lorcaserinin, AH’lı fare modelinde sinaptik plastisiteyi ve hafızayı iyileştirdiğine dikkat çektiler. Araştırma ekibi, "HTR2C gen varyantlarını AH ile ilişkilendiren henüz bir kanıt bulunmamakla birlikte, Alzheimer hastalarının beyinlerinde azalmış beyin 5-HT biyoyararlanımı gözlemlendiğini" belirtti. Birçok çalışmada, Alzheimer hastalarının beyinlerinde 5-HT nöronlarının sayısının azaldığı ve 5-HT metabolitlerinin seviyelerinin azaldığı bildirilmiştir.

BULGULAR YENİ UFUKLAR AÇIYOR

Bununla birlikte, bu serotonin eksikliğini atlamak ve bu hücrelerde serotonin 2C reseptörünü seçici olarak aktive eden bir bileşik olan bir serotonin analoğu olan lorcaserini uygulayarak aşağı yöndeki serotonin reseptörünü doğrudan aktive etmek mümkün. Dr. Xu, "Bu stratejiyi hayvan modelimizde test ettiklerini ve serotonin analoğuyla tedavi edilen hayvanların hafızasını geliştirdiğini gördüklerini ve bunun kendilerini heyecanlandırdığını" vurguladı.