Angelman sendromu tedavisinde UBE3A susturucuları umudu

Angelman sendromu (AS), zayıf kas kontrolü, sınırlı konuşma, epilepsi ve zihinsel gerilik ile karakterize nadir bir genetik hastalıktır. Adını, sendromu ilk kez 1965'te bildiren MD Harry Angelman'dan alan bu bozukluğun tedavisi yok.

Angelman sendromuna, UBE3A geninin anneden miras alınan kopyasındaki mutasyonlar neden olur. Babaya ait UBE3A, nöronlardaki uzun kodlayıcı olmayan bir antisens (UBE3A-ATS) tarafından epigenetik olarak susturulmuştur. Dolayısıyla anneden gelen kopya mutasyona uğradığında beyindeki UBE3A proteini yok oluyor. Ancak babaya ait UBE3A'nın yeniden aktivasyonu AS'nin tedavisinde olası bir yaklaşımdır.

Araştırmacılar sonunda güvenli, invaziv olmayacak şekilde iletilebilecek, babadan miras kalan uykudaki UBE3A gen kopyasını beyinde uygun protein ve hücre fonksiyonuna yol açabilecek küçük bir molekül belirlediler. Çalışma Nature Communications'da "Angelman sendromunun potansiyel tedavisi için Ube3a susturucusunun açılması" başlığıyla yayımlandı.

YENİ BİR MEKANİZMA

UNC Tıp Fakültesi Philpot Laboratuvarı doktora sonrası araştırma görevlisi Dr. Hanna Vihma ve ekibi, Angelman sendromlu fare modellerinde paternal UBE3A'yı etkinleştirebilecek küçük molekülü tanımlamak için Pfizer kemogenetik kütüphanesinden 2.800'den fazla küçük molekül taradı.

Araştırmacılar, UBE3A'nın aktivasyonunu göstermek için fare sinir hücrelerini bir floresan proteinle genetik olarak modifiye ettiler. Daha sonra, nöronları 2.800'den fazla küçük molekülle 72 saat boyunca tedavi ettikten sonra hücreleri, paternal UBE3A'yı açtığı bilinen küçük bir molekül olan topotekanla tedavi edilenlerle karşılaştırdılar. Daha önce bir anti-tümör ajanı olarak geliştirilen bir bileşik olan (S)-PHA533533'ün, AS fare modelinden türetilen birincil nöronlarda Ube3a-ATS'yi aşağı regüle ederken babaya ait Ube3a mRNA ve UBE3A protein seviyelerini önemli ölçüde artıran yeni bir mekanizma yoluyla hareket ettiği bulundu.

Babaya ait UBE3A gen aktivitesi için floresan isaretleyiciye sahip nöronlar, kontrol grubu ile tedavi edildiğinde yalnızca arka planda düşük floresan bir parlaklık gösterirken, a (S)-PHA533533 ile tedavi edildiğinde yüksek floresan parlaklık izlendi. Ki, bu da, küçük molekülün, uykuda olan UBE3A paternal aleli güçlü bir şekilde aktive ettiğini gösterdi.

Araştırmacılar, Angelman sendromlu kişilerden elde edilen uyarılmış pluripotent kök hücreleri kullanarak sonuçları doğruladılar. Ek olarak araştırmacılar, (S)-PHA533533'ün gelişmekte olan beyinde mükemmel biyoyararlanıma sahip olduğunu gözlemledi. AS model farelerde (S)-PHA533533'ün periferik olarak dağıtımı, yaygın nöronal UBE3A ifadesini de indükledi.

TEDAVİ YOLUNUN BAŞLANGICI

Dr. Vihma, "Daha önce bir topoizomeraz inhibitörü olan topotekanın fare modellerinde çok zayıf biyoyararlanıma sahip olduğunu gösterdiklerine" dikkat cekti. (S)-PHA533533'ün daha iyi alındığına ve aynı küçük molekülün insan kaynaklı sinir hücrelerinde tercüme edilebileceğini gösterebildiklerini, bunun da çok önemli bir bulgu olduğunu vurguladı. Bulgu, bu veya benzer bir bileşiğin çocuklara yönelik tedavi için bir ilaç olarak gerçek bir potansiyele sahip olduğu anlamına geliyor.

UNC Tıp Fakültesi hücre biyolojisi ve fizyolojisi profesörü ve UNC Nörobilim Merkezi direktör yardımcısı Dr. Ben Philpot da, tanımladıkları bu bileşiğin, hayvan modellerinin gelişen beyinlerinde mükemmel bir şekilde tutulduğunu göstertiklerini vurguladı.

Araştırmacıların klinik bir araştırmaya başlamadan önce hala yapacak çok işleri var, ancak bu küçük molekül Angelman sendromu için güvenli ve etkili bir tedavi geliştirmek için mükemmel bir başlangıç noktası sağlıyor.

(S)-PHA533533 umut verici olsa da, araştırmacılar hâlâ ilacın istenen etkilerine neden olan hücrelerin içindeki kesin hedefi belirlemek için çalışıyor. Dr. Philpot ve meslektaşları ayrıca bileşiğin (veya başka bir versiyonunun) klinik ortamda gelecekte kullanımı için güvenli ve etkili olmasını sağlamak amacıyla ilacın tıbbi kimyasını iyileştirmek yolunda ileri çalışmalar yürütecekler. Dr. Philpot, bu bileşiğin kliniğe taşınabilecek daha iyi bir bileşik oluşturmak için birlikte çalışabilecekleri bir bileşiği işaret ettiğini vurguladı.

Orijinal makale erişim sayfası: https://www.nature.com/articles/s41467-024-49788-8