DNA hasarında yeni bir mekanizma çözüldü
Kaliforniya Üniversitesi (UK) araştırma ekibi, Irvine, DN hasar gördüğünde hücrelerde inflamatuar bir bağışıklık tepkisini tetikleyen, daha önce bilinmeyen bir mekanizmayı ortaya çıkardı. Bulgular, kanser için daha etkili tedavilere yol açabilecek yeni bir hücre sinyalleme tipi hakkında yeni bir anlayış sağlamakta...
Çalışma, Nature Structural & Molecular Biology dergisinde "ATM ve IRAK1, DNA hasarına tepki olarak iki farklı NF-κB aktivasyon mekanizmasını yönetiyor" başlığıyla yayımlandı. Araştırmacılar, UV ışınlamasının veya bazı kemoterapötik ilaçların, hücreler doğru bir şekilde onarılamayacak kadar hasar gördüğünde spesifik bir tepkiyi aktive ederek hücrelerin kanserli hale gelmelerini önlediğini keşfettiler. Araştırmacılar, "Hücrelerdeki DNA hasarının, inflamatuvar genlerin ifadesini tetiklediğini" vurguladılar. Ancak, transkripsiyonu bloke eden DNA lezyonlarının varlığında hücrelerin doğuştan gelen bir bağışıklık tepkisini başlattığı mekanizma hala bilinmiyor. Araştırmacılar genotoksik streslerin, her biri farklı tipte DNA lezyonları tarafından tetiklenen ve mutasyona uğramış ataksi-telanjiektazi (ATM) veya IRAK1 kinazlar tarafından koordine edilen iki farklı yoldan transkripsiyon faktörü NF-κB'nin akut aktivasyonuna yol açtığını buldular. UK Irvine biyolojik kimya doçenti Rémi Buisson, "Bu keşfin kanser tedavisi için önemli etkilerinin olabileceğine" dikkat çekti. Farklı kanser hücrelerinin DNA hasarına nasıl tepki verdiğini anlamak, daha özelleştirilmiş ve etkili tedavilere yol açabilir, potansiyel olarak olumsuz yan etkileri azaltabilir ve hastaların yaşam kalitesini artırabilir. Bilim insanları, her iki DNA zinciri de kırıldığında, ATM enziminin hücre içindeki NF-κB proteininin aktivasyonunu tetiklediğini ve bunun da inflamatuvar sinyallerin üretimine yol açtığını uzun zamandır biliyor. Doktora sonrası araştırmacı Elodie Bournique'in öncülük ettiği ve yüksek lisans öğrencisi Ambrocio Sanchez'in yardım ettiği bu çalışmada, UV'ye maruz kalma veya aktinomisin D veya kamptotesin gibi kemoterapötik ilaçlarla tedavi nedeniyle DNA hasarı meydana geldiğinde IRAK1 enziminin NF-κB'yi indükleyerek bağışıklık hücrelerini toplamak için sinyaller gönderir. Araştırmacılar, NF-κB'nin hücresel düzeyde nasıl düzenlendiğini analiz etmek için bir görüntüleme tekniği geliştirdiler. Bir hücrenin hasarlı DNA'ya verdiği tepkiyi tek hücre düzeyinde ölçebildiler ve NF-κB'nin aktivasyonuna yönelik yeni bir yol gözlemlediler. Spesifik yaralanma türlerinden sonra hücrelerin IL-1α proteinini serbest bıraktığını bulular. IL-1α proteini hücrenin kendisine etki etmez ancak komşu hücrelere giderek burada IRAK1 proteinini tetikler ve bu protein daha sonra NF-κB inflamatuar yanıtını başlatır. Araştırmanın bulguları, hastaları tedavi etmek için kullanılan ve DNA hasarına neden olan belirli kemoterapötik ilaç türlerinin sonuçlarını daha iyi anlamamıza yardımcı olacaktır. Araştırmada bağışıklık sürecinde rol oynayan IL-1α ve IRAK1 proteinlerinin farklı kanser hücresi tiplerine göre önemli ölçüde farklılık gösterdiği bulundu. Buisson, bunun tüm hastaların tedaviye aynı şekilde tepki vermeyeceğini gösterdiğini belirtti. Hekimler, bu protein düzeylerini önceden değerlendirerek, daha iyi başarı oranları elde etmek için hastaların bireysel ihtiyaçlarına göre uyarlanmış tedavileri kişiselleştirebilirler. Araştırmacılar, bulgularını yeni yolağa dahil olan belirli faktörlerden yoksun fare modelleri üzerinde test ederek çalışmalarına devam edecek.
Orijinal makale erişim sayfası: https://www.nature.com/articles/s41594-024-01417-0