Erkek kısırlığı ile ilişkili bir gen tanımlandı

Uluslararası ve kurumlar arası iş birliğinin güzel bir örneğini gösteren multidisipliner bilimsel araştırma grubu erkek infertilitesiyle (kısırlık) ilişkilendirilen yeni bir gen tanımlamayı başardı.

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Memorial Hastanesi Tüp Bebek ve Üreme Sağlığı Merkezi, Acıbadem Universitesi Genetik Tanı Merkezi, Yakın Doğu Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, Alman Üreme Genetiği (AG Reproduktionsgenetik) araştırma grubu ve Münster Üniversitesi İnsan Genetiği Enstitüsü liderliğindeki araştırmanın sonuçları genetik camiasının en prestijli dergilerinden 9.9 etki faktörüne sahip American Journal of Human Genetics'te yayımlandı.

Araştırmacılar, infertilite öyküleri olan bir Türk ailenin beş üyesi, Münster'den dört hasta, Portekiz'den iki olgu ve her biri Gieben, Nijmegen ve Newcastle'dan birer hasta grubunun yeni nesil dizileme ile yapılan tüm ekzom analizlerini gerçekleştirdiler. Yeni nesil dizileme sonucunda bu bireylerde M1AP (Mayotik 1 arrest protein) geninde homozigot hastalık yapıcı mutasyonlar bulunuldu. Bazı bireylerin testislerinde yapılan M1AP immün boyama sonucunda M1AP genin ifadesinin kaybolduğu gösterildi. Araştırmacılar bu bireylerde saptanan M1AP gen mutasyonlarının, otozomal resesif geçişli ciddi spermatogenezis başarısızlığı yarattıklarına dair güçlü klinik geçerliği olan hem sporadik hem ailesel erkek infertilitesinin nispeten sık nedenini temsil ettiğini kanıtladılar.

M1AP daha önce insanlarda hastalık ile ilişkilendirilmiş bir gen değildir. Araştırma sonuçları M1AP için önemli bir rol ortaya çıkarmıştır. İlk kez çalışma sonuçlarımız ile insan erkek germ hücre gelişimi ile ilişkilendirilmiş olan M1AP geninde bulunan homozigot patojenik mutasyonların erkeklerde obstrüktif olmayan azospermiye sebep olabileceği gösterilmiştir.

ÇALIŞMANIN ÖYKÜSÜ

Çalışmanın hikayesi 2012-2013 yılında Şişli Memorial Hastanesi Tüp Bebek ve Üreme Sağlığı Merkezi Prof.Dr.Semra Kahraman ve Prof.Dr. Murda Başar’a basvuran gebelik isteyen bir çift ile başladı. Klinik olarak Memorial Hastanesi Tüp Bebek ve Üreme Sağlığı Merkezi’nde tanısı konulan ailesel öykülü azospermi vakasının genetik nedeninin çözümü için Bursa Uludağ Üniversitesi Bilimsel Araştırma Proje Birimine destek için başvuruldu. BAP desteği almaya uygun görülen projenin laboratuvar kısmı o zamanlar Üniversite Tıbbi Genetik laboratuvarında yeni nesil dizileme ve gen haritalaması yapılamaması nedeniyle Hacettepe Üniversitesi laboratuvarında proje paydaşlarından Prof. Dr. Akarsu ve ekibi ile başladı. SNP array sonuçları incelendikten sonra iki etkilenmiş ve bir etkilenmemiş bireye TÜBİTAK-İleri Genom ve Biyoenformatik Araştırma Grubu (İGBAM)’da Tüm Ekzom Dizileme çalışması yapıldı. Ancak talihsiz bir durum yaşanarak ülkemizde gerçekleşen 15 Temmuz 2016 darbesi nedeniyle tasfiye edilen IGBAM’dan ekzom dataları alınamadı. 2017’de etkilenmiş ve etkilenmemiş bireylere yeniden tüm ekzom dizileme yapıldı ve analiz edildi. Etkilenmiş bireylerde homozigot olarak bulunan M1AP mutasyonu hastalarda Sanger dizileme ile konfirme edildi ve diğer aile bireylerinde segregasyon analizi yapılarak taşıyıcılar belirlendi. Bu çalışma 2019 yılında Kopenhag’da European Society of Human Genetics Kongresi’nde poster olarak sunuldu. Aynı kongrede yer alan sporadik vakalar üzerinde çalışan Alman araştırmacılar poster başında ziyaret ederek fonksiyonel çalışma için teklifte bulundular. Yapılan Multidisipliner çalışmalar sonucunda çalışma 2019 yılında etki faktörü 9.924 olan Cell Grubunun American Journal of Human Genetics dergisine gönderildi ve bir revizyon sonrası kabul aldı. Çalışma 15 Temmuz 2020 yılında çevrimiçi olarak yayımlandı.

Sporadik ve ailesel azospermi ve spermatogenezis defekti olan bireylerde otozomal resesif kalıtılan hastalığa sebep olan yeni bir gen keşfedildi. 2013 yılında başlayan calışma serüveni 2020 yılında sonuçlandı. Bilim her zaman emek ve sabır ister.

Bulduğumuz sonuçlar ile erkek infertilitesinde M1AP geninin, gen analizi rutin genetik tanının bir parçası olacaktır.

Orijinal literatür erişimi: https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(20)30198-1