Karaciğer kanserinde yeni bir tedavi

Pennsylvania Üniversitesi Perelman Tıp Fakültesi araştırmacıları, hepatoselüler karsinomun (HCC) metabolizmasını, onu önemli bir molekül olan arjinin tedarikindeki bozulmalara karşı duyarlı bırakacak şekilde değiştirdiğini keşfettiler. Araştırmacılar, farelerde HCC tümörlerini yaşlandırarak bu durumda bırakan bir yaklaşım geliştirdiler.

Bulgular Cell Metabolism dergisinde, "GCN2 inhibisyonu, arjinin yoksunluğundaki hepatoselüler karsinom hücrelerini senolitik (yaşlanmış hücreleri öldürme) tedaviye duyarlı hale getirir" başlığıyla yayımlandı. 

HCC, genetik heterojenite ve sınırlı tedavi yanıtları sergileyen tipik olarak ölümcül bir malignitedir. Araştırmacılar, HCC'lerin üre döngüsü gen ifadesini sürekli olarak bastırdığını ve böylece ekzojen arjinin için oksotrofik  hale geldiğini gösterdiler. Araştırmada şaşırtıcı bir şekilde, arjinin ithalatı katyonik amino asit taşıyıcısı SLC7A1’e bağlıdır. SLC7A1 inhibisyonu HCC hücre büyümesini yavaşlattı.  

Arthur H. Rubenstein hücre ve gelişim biyolojisi bölümü profesörü ve PennY ıp Abramson Ailesi Kanser Araştırma Enstitüsü bilimsel direktörü Celeste Simon çoğu karaciğer kanserinin, halihazırda onaylanmış veya geliştirilmekte olan ilaçları kullanarak bu kanserleri etkili bir şekilde tedavi etme imkanı sunan metabolik bir özelliğini belirlediklerine dikkat çekti.

ÜRE DÖNGÜSÜ

Araştırmacılar, ilk olarak mevcut kanser hücresi gen aktivite veri tabanlarından ve hasta tümör örnekleri ve kanser hücre hatları üzerindeki testlerden, neredeyse tüm HCC'lerin üre döngüsü adı verilen bir biyokimyasal süreci baskılayarak metabolizmalarını hızlandırdığını belirlediler. Üre döngüsü normal olarak, diğer önemli şeylerin yanı sıra, proteinlerin yapı taşı olan ve birçok başka önemli işlevi olan arjinin adı verilen bir amino asit üretir. Araştırmacılar, HCC hücrelerinin, esas olarak SLC7A1 adı verilen bir taşıyıcı protein yoluyla çevrelerinden arjinin ithal ederek iç, üre döngüsü arjinin üretim kaybını telafi ettiğini gösterdiler.

HCC hücrelerinde SLC7A1 aktivitesinin onları arjinine aç bırakmak için bloke edilmesi HCC hücrelerini öldürmedi. Bunun yerine, arjinin açlığı, arjinin tekrar kullanılabilir hale gelirse kurtulabilecekleri hücreleri uykuda, yavaş büyüme moduna sokan bir stres tepkisini tetikledi. Araştırmacılar daha sonra stres tepkisini de engellemeyi denediler ve HCC hücrelerinin artık yaşlanma adı verilen daha derin ve tersine çevrilmesi daha zor büyüme olmayan bir duruma zorlandıklarını gördüler.

ÜÇ PARÇALI KOMBİNASYON

Bulgular, HCC tümörlerini arjinine aç bırakmak, takip eden stres yanıtını bloke etmek ve yaşlanmayı uyarmak ve son olarak ortaya çıkan yaşlanan HCC hücrelerini öldürmek ve tümör büyümesini durdurmak için üç parçalı bir kombinasyon tedavisi olasılığına işaret etmekte.

Simon, muhtemelen bu tür bir kombinasyon tedavisinin, düzgün bir şekilde uygulandığı takdirde, birçok hastayı immünoterapiler gibi diğer tedavilere daha duyarlı hale getirebileceğini vurguladı.

Özgün içerik için: https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00230-3