Mutasyon virüsü kararlı hale getirdi

SARS-CoV-2’nin D614G varyantını inceleyen araştırmacılar, başak proteindeki vücudumuzdaki hücrelere tutunmayı sağlayan işlevsel sivri uçların sayısının arttığını gösterdi. Bu virüsün daha bulaşıcı hale gelmesini açıklıyor.

Son birkaç ayda ortaya çıkan SARS-CoV-2 varyantları muazzam miktarda konuşulmakta ve dikkat çekiyor. Özellikle, mutasyonların virüse bir avantaj sağlayıp sağlamayacağı, antikorlarımızı etkisiz hale getirip getiremeyeceği ve aşı kaçışına yol açıp açmayacağı merak konusu. Yeni bir araştırma, G614 suşunun (spike/başak proteininde pozisyon 614'te glisin ile aspartik asit değişimi) ve yeni varyantlarının - şimdi virüsün baskın dolaşımdaki formlarının neden hızlı viral yayılmayı kolaylaştırdığını ortaya çıkardı

Boston Çocuk Hastanesi'nden Bing Chen liderliğindeki araştırmacılar, başak proteininin yapısının D614G mutasyonu ile nasıl değiştiğini Kriyo-elektron mikroskobu kullanarak analiz ettiler. Chen’in araştırma ekibi, D614G mutasyonunun orijinal SARS-CoV-2 virüsüne kıyasla spike/başak proteinini daha kararlı hale getirdiğini gösterdiler.

Bu çalışma Science dergisinde, "D614G değişiminin SARS-CoV-2 başak proteini üzerindeki yapısal etkisi" başlığıyla yayımlandı.

Orijinal koronavirüste, başak proteinler ACE2 reseptörüne bağlanıyor, ardından şekil değiştirerek kendi üzerlerine katlanıyorlar. Bu virüsün zarını kendi hücrelerimizin zarlarıyla kaynaştırmasını ve içeri girmesini sağlıyor. Bununla birlikte, Chen ve araştırma ekibinin Temmuz 2020'de bildirdiği gibi, sivri uçlar bazen erken şekil değiştirecek ve virüs hücrelere bağlanmadan önce parçalanacaktı. Bu, virüsü yavaşlatırken, şekil değişikliği bağışıklık sistemimizin virüsü tutmasını da zorlaştırdı. Chen, orijinal başak proteini ayrışacağından, güçlü bir nötralize edici antikor tepkisi oluşturacak kadar cevabın iyi olmayacağına dikkat çekmişti.

Chen ve araştırma ekibi, mutant başak proteinini görüntülediklerinde, araştırmacılar G614 başak proteininde bir protomer içindeki alanlar arasındaki D614 başak trimer kamalarında düzensiz bir ilmeğe dikkat ettiler. Eklenmiş bu ilişkinin, G614 trimerinin erken ayrılmasını önlediği, işlevsel sivri uçların sayısını etkili bir şekilde artırdığı ve bulaşıcılığı artırdığı ve membran füzyonu için yapısal yeniden düzenlemeleri modüle ettiğini raporladılar. Kısacası, yeni varyantta hücrelerin ACE2 reseptörlerine bağlanmak için daha işlevsel sivri uçları mevcuttur ve bu da virüsü daha bulaşıcı hale getirir.

ENFEKSİYON KAPMA OLASILIĞI YÜKSELDİ

Araştırmacılar, D614G mutasyonunun erken şekil değişikliğini bloke ederek başak proteinini stabilize ettiğini buldular. İlginç bir şekilde, mutasyon aynı zamanda sivri uçların ACE2 reseptörüne daha zayıf bağlanmasına neden olmakta, ancak sivri uçların erken ayrılmaya daha az yatkın olması, virüsü genel olarak daha bulaşıcı hale getirmekte.

Chen bu durumu şöyle açıklıyor: "Orijinal virüsün 100 sivri uçlu olduğunu varsayalım. Şekil dengesizliği nedeniyle, bunların yalnızca yüzde 50'si işlevsel olabilecek, G614 varyantlarında, işlevsel olanların yüzde 90'ına sahip olsanız ve iyi bağlanamasalar bile, enfeksiyon kapma olasılığınız daha yüksek olacaktır” .

Chen, yeniden tasarlanan aşıların bu mutant başak proteinin kodunu içerdiğini öne sürüyor. Daha kararlı sivri uç şeklinin, başak proteinine karşı hazırlanmış herhangi bir aşının koruyucu nötralize edici antikorları ortaya çıkarma olasılığını artırması gerektiğini söyledi. Gerçekten de, Moderna, Pfizer ve Johnson & Johnson aşılarının tümü başak proteinine karşı oluşturulmuştur.

Chen ve araştırma ekibi, SARS-CoV-2'nin ACE2 reseptörüne nasıl bağlandığını daha iyi anlamak amacıyla, virüsün hücrelerimize girişini engellemek için terapötik maddelere yapısal biyolojiyi uyguluyorlar.

Araştırma ekibi, Ocak ayında Nature Structural & Molecular Biology'de yapısal olarak tasarlanmış bir "tuzak" ACE2 proteininin virüsü vücudun kendi ACE2'sinden 200 kat daha güçlü bağladığını gösterdiler. Tuzak protein, hücre kültüründe virüsü güçlü bir şekilde inhibe etti. Bu durum, bunun bir anti-Kovid-19 tedavisi olabileceğini düşündürebilir. Chen ve araştırma ekibi şimdi bu araştırmayı hayvan modellerinde uygulamayı planlıyor.

Özgün içerik: https://science.sciencemag.org/content/sci/early/2021/03/16/science.abf2303.full.pdf