Otizme özgü davranışlar ilaçla normalleştirildi
Biozentrum, Basel Üniversitesi araştırmacıları, belirli bir gendeki mutasyonların otizm spektrum bozukluğu (OSD) ile ilişkilendirilebilecek sosyal zorluklarla nasıl bağlantılı olduğunu gösterdi. Araştırmacıların fareler üzerinde yaptıkları çalışmalar, işlevsel nöroligin-3 geninin eksikliğinin, memelilerde sosyal davranışın düzenlenmesinde rol alan bir nöropeptid hormonu olan oksitosinin etkisini azalttığını gösterdi. Araştırmacılar, otizmde sosyal davranışı normalleştirebileceğini öne sürdükleri ve hayvan modellerinde olumlu ilk sonuçlar aldıkları bir tedavi yaklaşımını da test ettiklerini bildirdiler.
Oksitosinin aracılık ettiği sinyallerin muhtemelen otizmde rol oynayabileceği yönünde bilimsel spekülasyonlar vardı. Ancak bununla birlikte, araştırmanın lideri Peter Scheiffele nöroligin-3'teki mutasyonların oksitosin sinyal yollarını bozduğunu keşfettiklerinde çok şaşırdıklarını, otizmin altında yatan mekanizmalardan iki bulmaca parçasını bir araya getirmeyi başardıklarını söyledi. Araştırma ekibi bulgularını saygın bilim dergielrinden Nature’da 5 Ağustos’ta "Otizmli fare modelinde oksitosin tepkisinin ve sosyal davranışın kurtarılması" başlığıyla yayımladılar.
Otizm spektrum bozukluğu, nüfusun yaklaşık yüzde 1'ini etkiler ve iletişim değişiklikleri sorunları, tekrarlayan davranışlar ve sosyal zorluklarla karakterizedir. Otizmin gelişimiyle ilgili çok sayıda genetik faktör vardır, ancak bu çeşitlilikteki genetik değişikliklerin semptomlarla ilişkili mekanizmaları hâlâ büyük ölçüde bilinmemektedir. Bu durum tedavileri geliştirmeyi özellikle zorlaştırmaktadır. Araştırma ekibi yaklaşık yüzden fazla genetik mutasyonun, otizm için yüksek risk sağladığını ve her bir mutasyonun, vakaların yalnızca küçük bir bölümünü oluşturduğunu belirtti.
Son zamanlarda yapılan terapötik araştırmalar, memelilerde sosyal davranışın özelliklerini düzenleyen nöropeptidler oksitosin ve vazopressin üzerine odaklanmıştır.
SOSYAL DAVRANIŞLARIN KONTROLÜ
Oksitosin ve vazopresin, sosyal davranışların kontrolünde, özellikle çiftlerin bağlanması ve sosyal tanımada önemli işlevlere sahip, evrimsel olarak korunmuş iki nöropeptiddir. İnsanlarda, oksitosin reseptörü (OXTR) genindeki genetik varyasyonlar, sosyal davranıştaki bireysel farklılıklarla bağlantılıdır. Farelerde, oksitosini veya reseptörünü kodlayan genlerdeki mutasyonlar, sosyal tanınma ve sosyal ödül sinyallerinin kaybına neden olur. "Sonuç olarak, oksitosin veya vazopressin sistemi için sinyal modülatörleri ve biyobelirteçler, otizm spektrum bozuklukları gibi değişen sosyal etkileşimlerin olduğu durumlar için araştırılmaktadır.
Otizm riskiyle ilişkili genlerden biri, sinaptik yapışma molekülü nöroligin-3'ü kodlamaktadır. Scheiffele ve arkadaşları, Nlgn3 mutant farelerin, motor stereotipler, sosyal yenilik tercihlerinde değişiklikler, sosyal ödül ve sosyal yenilik testlerine verilen yanıtlar dahil olmak üzere bir dizi davranışsal değişiklikler sergilediğini vurguladı. Araştırma ekibi fonksiyonel bir Nlgn3 geni olmayan farelerde oksitosin tepkilerini araştırmaya başladı. Elde ettikleri sonuçlar, Nlgn3 geni ile oksitosin sinyal yolu arasında beklenmedik bir bağlantı ortaya çıkardı. Deneyleri, farelerde ilk kez, Nlgn-3 genindeki otizmle ilişkili bir mutasyonun, beynin ödül sisteminin nöronlarındaki oksitosin sinyal yolunu bozduğunu ve bunun sonucunda hayvanlar arasındaki sosyal etkileşimleri azalttığını gösterdi. Beklenmedik bir şekilde, Nlgn-3 kaybının bu nöronlarda protein sentezi dengesini etkilediği ve dolayısıyla oksitosine nöronal tepkileri bozduğu bulundu. Araştırmacılar, sinaptik yapışma molekülü Nlgn3'teki otizmle ilişkili bir mutasyonun, dopaminerjik nöronlarda bozulmuş oksitosin sinyallemesine ve farelerde sosyal yenilik testlerine değişen davranışsal deneyleri ayrıca, nöroligin-3 geni baskılanmış farelerde oksitosin sistemindeki değişikliklerin, hayvanların sosyal davranışını normalleştiren farmakolojik bir protein sentezi inhibitörü kullanılarak geri döndürebileceğini gösterdi. Araştırma ekibi, bileşiğin orijinal olarak onkoloji uygulamaları için tasarlanmış bir dizi yüksek düzeyde spesifik MAP kinaz etkileşimli kinaz (MNK) inhibitörlerinden biri olduğunu açıkladı. Bilim insanları, Nlgn3 geni baskılanmıs farelerin MAP kinaz etkileşimli kinazların [MNKs] yeni, oldukça spesifik, beyne nüfuz eden bir inhibitörü ile tedavisi sonucunda, mRNA'nın çevrilmesi sağlanarak, oksitosin sinyalini ve sosyal yenilik tepkilerini geri yüklediğini belirttiler. Farmakolojik olarak iyileştirilmiş bu sosyal tanıma davranışı, oksitosin reseptör işlevine bağlıydı.
UMUT VAAD EDİYOR
Daha da önemlisi, aynı inhibitör, otizmin ikinci bir kemirgen modelinde davranışsal semptomları iyileştirdi, bu da otizm spektrum bozukluğunun tedavisinde daha yaygın olarak uygulanabileceğini gösterdi. Bilim insanları, iki farklı genetik modelde çeviri mekanizmasındaki yaygın bozulmanın ve fenotipik kurtarmanın, OSD'ın genetik heterojenliğinin daha az sayıda hücresel çekirdek sürecine indirgenebileceğini gösterdiğine dikkat çektiler. Bu durum, bu tür temel süreçleri hedefleyen farmakolojik müdahalelerin hasta popülasyonlarının daha geniş alt kümelerine fayda sağlayabileceği olasılığını artırıyor.
ÜÇ ÖNEMLİ UNSUR
Bir genetik faktörün, nöronal protein sentezindeki değişiklikler ve sosyal davranışın oksitosin sistemi tarafından düzenlenmesi - otizmde yer alan çoklu faktörlerin nasıl bağlantılı olabileceğine ışık tutmakta. Ek olarak, bu bulgular, uygun olduğu durumlarda bazı otizm vakalarında sosyal davranışın belirli yönlerinin tedavisi için yeni yaklaşımlar açabilir. Araştırma ekibi "Bu çalışmanın, genetik otizm risk faktörü Nlgn3, translasyonel düzenleme, oksitosinerjik sinyalleme ve sosyal yenilik tepkileri arasında beklenmedik bir ilişkiyi ortaya çıkardığı sonucuna vardı.