Parkinson mutasyonu beyinde demiri yanlış yere gönderiyor
Parkinson hastalığı için yaygın bir gen mutasyonu, mikrogliada demirin yanlış lokalizasyonunu tetikliyor. Sonuçlar, hastalıkta etkilenen beyin bölgelerinde toksik demir birikimini açıklamaya yardımcı olabilir. Bu, demir trafiği kusurunu düzeltmek için tasarlanmış tedavilerin geliştirilmesinde temel sağlayabilir. Araştırmacılar çalışmalarını “LRRK2'deki mutasyonlar, Parkinson hastalığı sekestörü Rab8a ile hasarlı lizozomlara bağlanır ve mikrogliada transferrin aracılı demir alımını düzenler” başlığıyla PLOS Biyoloji dergisinde yayımladılar.
Parkinson hastalığı bağlantılı mutasyonlar, LRRK2 kinaz aktivitesini arttırır; in vitro ve in vivo olarak nörotoksisiteyi tetikler. LRRK2 genindeki mutasyonlar, tüm ailevi Parkinson hastalığı vakalarının yaklaşık yüzde 5'ini ve ailesel olmayan hastalık vakalarının yaklaşık yüzde 1'ini oluşturur. LRRK2, bir fosfat grubunun eklenmesi yoluyla diğer proteinleri düzenleyen bir enzim olan bir kinazdır ve hastalığa neden olan mutasyonların, enzimin kinaz aktivitesini arttırdığı bilinmektedir.
LRRK2'nin düzenlediği hedeflerden biri, Rab ailesinin diğer pek çoğuyla birlikte çok çeşitli hücresel veziküllerin (zara bağlı bölmeler) trafiğini kontrol etmeye yardımcı olan bir protein olan Rab8a olarak adlandırılır. Rab8a'nın görevlerinden biri, transferrin reseptörü aracılığıyla hücreye demir alımını düzenlemek ve transferrin ve taşıdığı demiri serbest bıraktıktan sonra bu reseptörün zara geri dönüşüne yardımcı olmaktır.
Araştırmacılar, önce patojenik bir LRRK2 mutasyonuna sahip fare astrositlerinde Rab8a hareketlerini gözlemlediler. Mutant proteinin, Rab8a'yı endositik geri dönüşüm bölmesindeki normal konumundan uzağa yönlendirmekten ve onu hasarlı lizozomlarda tecrit etmekten sorumlu olduğunu buldular.
DEMİR MİKROGLİADA BİRİKİYOR
Rab8a'nın bu yanlış lokalizasyonu, transferrin reseptörü üzerinde açık bir etkiye sahipti: Normal LRRK2 içeren hücrelerde, transferrin reseptörü, çoklu vezikül tipleri arasında dağıtılır. Bununla birlikte, Parkinson mutantı LRRK2'yi içeren hücrelerde, transferrin reseptörü ve demiri, Rab8a ve mutant LRRK2'nin bulunduğu aynı hasarlı lizozomlarda kümelendi. Rab8a ve transferrin reseptörlerinin aynı yanlış lokalizasyonu, patojenik bir LRRK2 mutasyonu taşıyan insan hücrelerinden türetilen aktive edilmiş mikrogliada da gözlemlendi. Mikroglia, beyindeki iltihaplanmanın temel itici güçlerindendir.
Son olarak, aynı Parkinson mutasyonunu taşıyan fareler proinflamatuar bir tetikleyiciye maruz kaldığında, beynin hareketi kontrol eden ve Parkinson hastalığından etkilenen en önemli kısımlarından biri olan striatumda bulunan mikroglialarda demir birikti.
POTANSİYEL TEDAVİ YOLU
Ulusal Yaşlanma Enstitüsü Nörogenetik Laboratuvarı, Kıdemli Araştırmacı Mark Cookson, verilerinin, LRRK2 Parkinson hastalığının patogenezinde önemli bir adımın, proteinin Rab8a ile etkileşimi ve bunun ardından aktive edilmiş mikrogliada demirin yanlış yerleşimi ile ilişkili olduğunu vurguladı. Beyinde demir birikimi, Parkinson hastalığının ve diğer nörodejeneratif hastalıkların bir özelliğidir ve bu birikim, serbest radikal üretimini arttırabilir ve mitokondriye zarar verebilir. Her ikisi de hastalık kademesinde kritik adımlardır. Bu sonuçlar, Parkinson hastalığı için potansiyel bir tedavi olarak LRRK2'yi bloke etmenin etkilerini anlamamıza yardımcı olacaktır.
Özgün içerik: https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3001480