Pediatrik lösemi için umut veren ilaç adayı

New York, Mount Sinai bilim insanları tarafından yürütülen yeni araştırma, protein degradasyon (bozunma) mekanizmalarını hedefleyen ve spesifik olarak hem katı tümörler hem de kan kanserleri dahil olmak üzere çok çeşitli insan kanserlerinde kanser oluşumuna katılan WDR5'in bozunmasını sağlayan küçük moleküllü bir kimera MS67’yi geliştirmek için yapı temelli bir tasarım yaklaşımı kullandılar.

Çalışmada, WDR5'e bağlı tümörleri tedavi etmek için WDR5'in farmakolojik olarak bozunmasının kullanılması, WDR5 inhibitörlerini kullanan önceki stratejilere göre daha üstün bulundu.

TEDAVİYE DİRENÇLİ KANSER

WDR5 (WD40 tekrar kısımı proteini 5), çeşitli insan lösemilerinde mutasyona uğramış MLL (karma soy lösemi için) adı verilen proto-onkogendeki kromatin değiştirici komplekslere bağlanır. Bu, çocuklarda daha yaygın olarak görülen ve standart tedavilere yetersiz yanıt veren bir tür akut miyeloid löseminin (AML) oluşumuna neden olur. WDR5'in aşağı yolak hedeflerine bağlanmasını engelleyen mevcut inhibitörler, hayvan modeli çalışmalarında kanseri önlemede etkili olmamıştır.

Bir dizi çalışmanın sonucunda araştırmacılar, MS67'nin bu tip akut miyeloid lösemiyi baskılamada etkili olduğunu ve WDR5'i degrade etme yaklaşımının, inhibe eden diğer tedavilerden çok daha üstün bir terapötik ajan olduğunu gösterdi.

Araştırmacılar, MS67’nin, gelecekte tedavi gelişimi için bir potansiyeli aday olduğunu ve spesifik bir WDR5 indirgeyiciyi temsil ettiğini vurguladılar.

HAYVAN MODELLERİNDE ÖMRÜ UZATTI

Araştırmacılar, WDR5’in bozunmasını sağlayan MS67'yi, daha önce geliştirilen WDR5 inhibitörleri ile hasta kaynaklı akut miyeloid lösemi fare modelinde (AML PDX fare modeli) karşılaştırdılar. Daha önceki bir WDR5 inhibitörünün (OICR-9429) aksine, MS67’nin etkili ve seçici olduğunu gösterdiler. MS67, WDR5'i etkili ve seçici olarak degrade ediyor, WDR5 tarafından düzenlenen genlerin transkripsiyonunu (dna molekülünün sablon olarakkullanarak mesajci rna oluşturma) bastırıyor, MLL kompleks bileşenlerinin kromatin bağlı fraksiyonunu azaltıyor, ve sonuç olarak kanser hücresinin çoğalmasını ve tümörlerin büyümesini baskılayarak hayvan modellerinin ömrünü uzatıyor.

Bu bulgular Science Translational Medicine dergisinde, "Seçici bir WDR5 indirgeyicisi, hastadan türetilmiş fare modellerinde akut miyeloid lösemiyi inhibe eder" başlığıyla yayımlandı. Araştırma, kısmen ABD Ulusal Sağlık Enstitüsü’nden (NIH) desteklendi.

Mount Sinai Icahn Tıp Okulu Tedavi Buluş Merkezi direktörü ve profesörü Jian Jin, proteini seçici olarak ortadan kaldıran WDR5'in farmakolojik bozunmasının, WDR5'in farmakolojik inhibisyonundan veya bloke edilmesinden daha etkili ve üstün bir terapötik strateji olduğunu gösteren ilk çalışma olduğuna dikkat cekti. Profesör Jin Ayrıca, MS67’nin, in vivo olarak güçlü anti-tümör aktiviteleri sergileyen ilk WDR5 küçük molekül indirgeyici olduğunu vurguladı.

DİĞER KANSERLERDE DE ETKİLİ OLABİLİR

WDR5, pankreas ve meme kanseri gibi diğer kanserlerin de çoğalmasını sağlar. Araştırmacılar, WDR5'in bu güçlü ve seçici küçük molekül indirgeyicisi olan MS67'nin, diğer WDR5'e bağımlı kanserlerin tedavisinde de etkili olabileceğini düşünüyorlar. Tasarım odaklı yaklaşımın bir parçası olarak, araştırmacılar WDR5-degrade edici MS33-E3 ligaz üçlü komplekslerinin iki yüksek çözünürlüklü kristal yapısını deşifre ederek MS67’yi tasarladılar.

Özgün içerik: https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/scitranslmed.abj1578