Akciğer kanseri tedavisinde devrim mi?
İmmünoterapiye eklenen alerji ilacının akciğer kanseri tedavisinde fayda sağladığı görüldü. Klinik deney küçük çaplı olsa da gösterdiği sonuçlar büyüktü...
Mount Sinai Icahn Tıp Fakültesi araştırmacıları, küçük hücreli dışı akciğer kanserinin (KHDAK) fare modellerinde bloke edildiğinde, antitümör bağışıklığını harekete geçiren, alerjiyle ilgili bir yolak belirlediler. Çalışmayı, Marc ve Jennifer Lipschultz Hassas İmmünoloji Enstitüsü Müdürü ve Mount Sinai Icahn Tıp Fakültesi İmmünoloji ve İmmünoterapi Anabilim Dalı Başkanı Dr. Miriam Merad yürüttü. Araştırma ekibi, KHDAK’ı olan 6 hastada, PD-1/PD-L1 bağışıklık kontrol noktası blokajıyla kombinasyon halinde, interlökin-4 reseptörünü (IL-4Ra) bloke eden bir anti-alerji ilacının kullanıldığı tedaviyi değerlendiren erken bir klinik çalışmadan elde ettikleri verileri açıkladı. KHDAK hastalarındaki belirtiler, yalnızca immünoterapi kullanılarak tedavi edildiğinde ilerlerken, kombine kullanılan grupta bu durum görülmedi.
NATURE DERGİSİ YAYIMLADI
Kontrol noktası blokajı, T hücrelerinin kanser öldürücü aktivitesini açığa çıkarabilen bir tür kanser immünoterapisidir. Denemeden elde edilen sonuçlar, immünoterapinin IL-4Ra bloke edici antikor dupilumab ile kombine edilmesinin hastaların bağışıklık sistemlerini güçlendirdiğini doğruladı ve 6 hastadan 1’i, tedaviden iki ay sonra önemli ölçüde tümör azalması ve neredeyse tama yakın bir klinik yanıt gösterdi. Dr. Merad ve ekibi bulgularını Nature dergisinde "Kemik iliğinde bir IL-4 sinyal aksı, pro-tümörojenik miyelopoezi tetikliyor" başlığıyla yayımladılar.
Dr. Merad, "Kontrol noktası blokajı kullanan immünoterapi, akciğer kanserinin en yaygın türü olan küçük hücreli dışı akciğer kanseri tedavisinde devrim yarattığını, ancak şu anda hastaların yalnızca üçte birinin buna tek başına yanıt verdiğini ve çoğu hastada sağlanan faydanın geçici olduğuna" dikkat cekti.
YAPAY ZEKADAN YARARLANDILAR
KHDAK dünya çapında yıllık 1,6 milyondan fazla ölümden sorumlu… Kanser ilerlemesinin önemli bir itici gücünün, KHDAK'da çeşitli mekanizmalar yoluyla tümör büyümesini destekleyen makrofajların hakim olduğu tümör mikro ortamı (TMO) olduğu düşünülmekte. Araştırma ekibi, miyeloid hücrelerin antitümör bağışıklığını baskıladığı bilinmesine rağmen, bağışıklık sistemini baskılayan miyeloid hücre durumlarının moleküler sürücülerinin iyi anlaşılmamıs olduğunu belirtti.
Dr. Merad ‘TARGET programlarının büyük bir odak noktasını, kontrol noktası blokajına karşı tümörün bağışıklık tepkisini azaltabilecek moleküler bağışıklık programlarını tanımlamak için tek hücre teknolojisini ve yapay zekayı kullandığına" dikkat çekti. Ekip daha önce tek hücreli RNA dizilimini (scRNA-seq) kullanarak insan ve fare KHDAK tümörlerinin bağışıklık yapısını haritalandırmıştı ve iki tür arasında yüksek derecede benzerlik bulmuştu. İlginç bir şekilde, fare akciğer kanseri modellerinde IL-4'ün bloke edilmesinin akciğer tümörü yükünü güçlü bir şekilde azalttığını görülmüştü. Koşullu nakavt farelerden oluşan bir panel kullanılarak yapılan ileri testlerde, yalnızca kemik iliğindeki erken miyeloid progenitörlerdeki IL-4 reseptörü IL-4Ra'nın silinmesinin tümör yükünü azalttığı, oysa aşağı yöndeki olgun miyeloid hücrelerde IL-4Ra'nın silinmesinin hiçbir etkisi olmadığı bulundu.
Daha sonra ise, IL-4'ün immünosupresif tümör teşvik eden miyeloid hücrelerin gelişimini transkripsiyonel olarak programladığı bulunmuştu.
MİYELOİD HÜCRELERİN İZİNDEN
Araştırma ekibi , kolektif verileri şöyle özetledi: "Kemik iliği tip 2 granülositlerinin KHDAK tümörleri tarafından üretilen uzak ipuçlarını algıladığı ve ardından IL-4 üretimi yoluyla immünosüpresif miyeloid hücrelerin gelişimini yönlendirdiği bir model tanımlandı."
İlk çalışmanın yazarı Dr. Merad laboratuvarında çalışan doktora sonrası araştırma görevlisi Nelson LaMarche "Tek hücre teknolojilerini kullanarak, akciğer kanserlerine ve incelediğimiz diğer kanserlere sızan bağışıklık hücrelerinin 'tip 2' bağışıklık tepkisinin özelliklerini sergilediğini keşfettik; bu durum da egzama ve astım gibi alerjik durumlarla genellikle ilişkili” ifadesine yer verdi.
Araştırma ekibi, fare modellerinde anti-I L4 tedavisinin, anti-PD-L1 immünoterapisine verilen yanıtı artırdığını gösterdiler. Ki bu da iki tedavinin sinerjik etkilere sahip olduğunu gösteriyor… Elde edilen sonuçlar araştırmacıları, tipik olarak alerjik durumlarda kullanılan bir ilacın kontrol noktası ablukasına karşı tümör tepkisini 'kurtarmak' veya arttırmak için yeniden kullanıp kullanamayacaklarını keşfetmeye yöneltti...
Orijinal makale erişim sayfası:
DUPİLUMAB ETKİSİ
Araştırma ekibi bu klinik öncesi verilere dayanarak, PD-1/PD-L1 blokajında ilerlemiş olan nükseden/dirençli KHDAK hastalarının, PD-1/PD-L1 bloke edici antikor tedavisine devam ederken, bir yandan da antitümör immün tepkisini tetiklemek veya kurtarmak amacıyla dupilumab ile IL-4Ra blokajının eklendiği bir Faz Ib denemesi tasarladılar. Dupilumab, çoklu alerji endikasyonlarında kullanım için FDA onaylı olan IL-4Ra'ya karşı tamamen hümanize bir monoklonal antikordur. Ekip ayrıca Dupilumabın kullanımının henüz kanserde özel olarak araştırılmadığını da belirtti.
17 AYDA KONTROL ALTINDA
Araştırmanın sonuçlarını açıklayan Marron "Çarpıcı bir şekilde, IL-4 blokajının, farelerde ve tedaviye dirençli hastalığı olan altı akciğer kanseri hastasında kontrol noktası blokajına akciğer kanseri tepkisini arttırdığını’ ifade etti. Ayrıca ‘kontrol noktası ablukasına rağmen akciğer kanseri büyüyen bir hastada, yalnızca üç doz alerji ilacı aldıktan sonra kanserinin neredeyse tamamen ortadan kalktığını ve kanserin, 17 aydan uzun bir süre sonra bugün kontrol altında kalmayı sürdürdüğüne" dikkat cekti. Araştırmacılar dupilumabın birlikte uygulanmasının, antitümör immün tepkilerini teşvik ettiği bilinen proinflamatuar sitokinlerin hızlı (4. gün) bir sekilde yukarı regülasyonuna yol açtığını buldular. Ek olarak dupilumab, dolaşımdaki efektör CD8 T hücrelerinin genişlemesini indükledi.
SIRA BÜYÜK ÇAPLI ARAŞTIRMADA
Araştırmacılar ilk çalışma sonuçlarından cesaret alıyor ancak ilacın KHDAK tedavisindeki etkinliğini doğrulamak için daha büyük klinik çalışmalara ihtiyaç olduğunu vurguluyorlar. Dr Marron ayrıca yakın zamanda Kanser Araştırma Enstitüsü'nden erken evre akciğer kanserinin etkilerini araştırmak için bir hibe aldı. Bu denemeler aracılığıyla, hangi kanser hastalarının dupilumab tedavisinden yararlanıp hangilerinin yararlanamayacağını tahmin edebilecek biyobelirteçler aranıyor. Daha fazla deneme ve araştırmaya ihtiyaç olduğunu kabul eden araştırmacılar çalışmalarında, kanserde immünosüpresif miyelopoezi kontrol etmede IL-4'ün merkezi bir rolünü tanımladıklarını, insanlarda bağışıklık kontrol noktası blokajı için yeni bir kombinasyon terapisi tanımlandığını ve kanserin birincil hastalık bölgesinin ötesinde tedavi stratejileri gerektiren sistemik bir hastalık olduğuna da dikkat cektiler.
