Antijenler 2 - Kaynaklarına göre bağıştıranlar: Tümöre doğru giden yol
Neobağıştıranlar, normal insan genomunda tamamen bulunmayanlardır. Mutasyona uğramamış öz proteinlerle karşılaştırıldığında, neobağıştıranlar tümör kontrolü açısından önemlidir, çünkü bu bağıştıranlar için mevcut olan T hücre havuzunun kalitesi merkezi T hücre toleransından etkilenmez
Bağıştıranlar kaynaklarına göre dışsal ve içsel olarak sınıflandırılabilir.
Dışsal Bağıştıranlar: Ekzojen bağıştıranlar, vücuda dışarıdan, örneğin solunum, yutma veya enjeksiyon yoluyla giren bağıştıranlardir. Bağışıklık sisteminin ekzojen bağıştıranlare tepkisi genellikle subkliniktir. Endositoz veya fagositoz yoluyla, ekzojen bağıştıranlar bağıştıran sunan hücrelere (APC'ler) alınır ve parçalara işlenir. APC'ler daha sonra parçaları yüzeylerindeki sınıf II histokompatibilite moleküllerini kullanarak T yardımcı hücrelerine (CD4+) sunar. Bazı T hücreleri peptit: MHC kompleksi için spesifiktir. Aktif hale gelirler ve sitotoksik T lenfositleri (CTL), antikor salgılayan B hücrelerini, makrofajları ve diğer parçacıkları aktive eden maddeler olan sitokinleri salgılamaya başlarlar.
Bazı bağıştıranlar ekzojen olarak başlar ve daha sonra endojen hale gelirler (örneğin, hücre içi virüsler). Hücre içi bağıştıranlar, enfekte hücrenin yok edilmesi üzerine dolaşıma geri döndürülebilir.
İÇSEL BAĞIŞTIRANLAR
Endojen bağıştıranlar, normal hücre metabolizmasının bir sonucu olarak veya viral veya hücre içi bakteriyel enfeksiyon nedeniyle normal hücreler içinde üretilir. Parçalar daha sonra hücre yüzeyinde MHC sınıf I molekülleriyle kompleks halinde sunulur. Aktif sitotoksik CD8+ T hücreleri bunları tanırsa, T hücreleri enfekte hücrenin lizisine veya apoptozuna neden olan çeşitli toksinler salgılar. Sitotoksik hücrelerin sadece kendi proteinlerini sundukları için hücreleri öldürmesini önlemek için, sitotoksik hücreler (kendi kendine reaktif T hücreleri) tolerans (negatif seçilim) sonucunda silinir. Endojen bağıştıranlar arasında ksenojenik (heterolog), otolog ve idiotipik veya allojenik (homolog) bağıştıranlar bulunur. Bazen bağıştıranlar, bir otoimmün hastalıkta konağın kendisinin bir parçasıdır.
OTOANTİJENLER
Otobağıştıran genellikle, belirli bir otoimmün hastalığı olan hastaların bağışıklık sistemi tarafından tanınan bir öz protein veya protein kompleksidir (ve bazen DNA veya RNA). Normal koşullar altında, bu öz proteinler bağışıklık sisteminin hedefi olmamalıdır, ancak otoimmün hastalıklarda, ilişkili T hücreleri silinmez ve bunun yerine saldırır.
NEOANTİJENLER
Neobağıştıranlar, normal insan genomunda tamamen bulunmayanlardır. Mutasyona uğramamış öz proteinlerle karşılaştırıldığında, neobağıştıranlar tümör kontrolü açısından önemlidir, çünkü bu bağıştıranlar için mevcut olan T hücre havuzunun kalitesi merkezi T hücre toleransından etkilenmez. Neobağıştıranleara karşı T hücresi reaktivitesini sistematik olarak analiz eden teknoloji ancak yakın zamanda kullanılabilir hale geldi. Neobağıştıranlar doğrudan tespit edilebilir ve ölçülebilir.
DOĞUŞ
Yerli bağıştıran, henüz bir APC tarafından daha küçük parçalara işlenmemiş bir bağıştırandir. T hücreleri yerli bağıştıranlare bağlanamaz, ancak APC'ler tarafından işlenmeleri gerekirken, B hücreleri yerli bağıştıranlar tarafından aktive edilebilir.
ANTİJENİK ÖZGÜLLÜK
Bağıştıranik özgüllük, konak hücrelerinin bir bağıştırani özel olarak benzersiz bir moleküler varlık olarak tanıma ve onu diğerlerinden mükemmel bir kesinlikle ayırt etme yeteneğidir. Bağıştıran özgüllüğü, öncelikle bağıştıranin yan zincir konformasyonlarından kaynaklanır. Ölçülebilirdir ve doğrusal veya hız sınırlı bir adım veya denklem olması gerekmez. Hem T hücreleri hem de B hücreleri, adaptif bağışıklığın hücresel bileşenleridir.
HASTAYA ÖZGÜ İŞLEMLER
İnsan tümör mutasyonlarının büyük bir kısmı etkili bir şekilde hastaya özgüdür. Bu nedenle, neobağıştıranlar bireysel tümör genomlarına da dayanabilir. Derin dizileme teknolojileri, genomun protein kodlayan kısmındaki (ekzom) mutasyonları belirleyebilir ve potansiyel neobağıştıranlari tahmin edebilir. Fare modellerinde, tüm yeni protein dizileri için, potansiyel MHC bağlayıcı peptitler tahmin edildi. Ortaya çıkan potansiyel neobağıştıran seti, T hücresi tepkimesini değerlendirmek için kullanıldı. Ekzom tabanlı analizler, tümör infiltre eden lenfosit (TIL) hücre terapisi veya kontrol noktası blokajı ile tedavi edilen hastalarda tepkimeyi değerlendirmek için klinik bir ortamda kullanıldı. Neobağıştıran tanımlaması, birden fazla deneysel model sistemi ve insan malignitesi için başarılı oldu.
Kanser ekzom dizilemesinin yanlış negatif oranı düşüktür, yani: neobağıştıranların çoğu, yeterli kapsama sahip ekzonik dizi içinde meydana gelir. Ancak, ifade edilen genlerdeki mutasyonların büyük çoğunluğu otolog T hücreleri tarafından tanınan neobağıştıranlar üretmez.
2015 itibarıyla kütle spektrometrisi çözünürlüğü, MHC molekülleri tarafından sunulabilecek peptit havuzundan birçok yanlış pozitifi dışlamak için yetersizdir. Bunun yerine, en olası adayları belirlemek için algoritmalar kullanılır. Bu algoritmalar, proteazomal işleme olasılığı, endoplazmik retikuluma taşınma, ilgili MHC sınıf I alellerine afinite ve gen ifadesi veya protein çeviri seviyeleri gibi faktörleri dikkate alır.
Tarafsız taramalarda tanımlanan insan neobağıştıranlarının çoğu, yüksek tahmin edilen bir MHC bağlanma afinitesi gösterir. Kavramsal olarak benzer bir bağıştıran sınıfı olan küçük histokompatibilite bağıştıranları da MHC bağlanma algoritmaları tarafından doğru şekilde tanımlanır. Başka bir olası filtre, mutasyonun MHC bağlanmasını iyileştirmesinin beklenip beklenmediğini inceler. MHC'ye bağlı peptitlerin merkezi TCR'ye maruz kalan kalıntılarının doğası, peptit immünogenitesi ile ilişkilidir.
UR BAĞIŞTIRANLARI
Viral antijenler, serviks kanseri ve baş ve boyun kanserlerinin bir alt kümesi gibi virüsle ilişkili tümörler için, viral açık okuma çerçevelerinden türetilen epitoplar neobağıştıran havuzuna katkıda bulunur.
Tümör bağıştıranları, tümör hücrelerinin yüzeyinde MHC sınıf I veya MHC sınıf II molekülleri tarafından sunulan bağıştıranlardır. Sadece bu tür hücrelerde bulunan bağıştıranlara tümöre özgü bağıştıranlar (TSA'lar) denir ve genellikle tümöre özgü bir mutasyondan kaynaklanır. Daha yaygın olanı, tümör hücreleri ve normal hücreler tarafından sunulan, tümörle ilişkili bağıştıranlar (TAA'lar) olarak adlandırılan bağıştıranlardir. Bu bağıştıranlari tanıyan sitotoksik T lenfositleri, tümör hücrelerini yok edebilir.
Tümör bağıştıranlari, örneğin mutasyona uğramış bir reseptör şeklinde tümörün yüzeyinde görünebilir ve bu durumda B hücreleri tarafından tanınırlar. Viral etiyolojisi olmayan insan tümörlerinde, tümöre özgü DNA değişiklikleriyle yeni peptitler (neo-epitoplar) oluşturulur.
