Bağırsaktaki kolesterol emiliminde ‘Bilinmeyen adım’ artık biliniyor

UCLA bilim insanları, diyetteki kolesterolün kan dolaşımına salınmadan önce bağırsaklarda işlendiği karmaşık süreçte daha önce bilinmeyen bir adımı açıkladı. Bu bulgu, kolesterol tedavisinde hedefe yönelik yeni bir yola yol açabilir. Mevcut bir ilaç ve statinler sürecin bir kısmını etkilese de, UCLA araştırma laboratuvarlarında incelenen deneysel bir ilacın, özellikle yeni keşfedilen yolu hedef aldığı ve muhtemelen kolesterol yönetimine yeni bir yaklaşım eklediği görülüyor.

ASTER AİLESİ İŞARET EDİLDİ

Patoloji, laboratuvar tıbbı ve biyolojik kimya alanında profesör ve araştırmacı Dr. Peter Tontonoz, sonuçların Aster ailesindeki belirli proteinlerin, kolesterolün emilim ve alım süreci yoluyla taşınmasında kritik bir rol oynadığını gösterdiğine dikkat çekti. Çalısma, Science'da "Aster'e bağımlı veziküler olmayan taşıma, diyetle kolesterol alımını kolaylaştırır" başlığıyla yayımlandı. Aster yolu, bağırsaktan kolesterol emilimini sınırlamak ve plazma kolesterol seviyelerini düşürmek için potansiyel olarak çekici bir hedef gibi görünüyor. Araştırmacılar, bağırsak emiliminin sistemik kolesterol homeostazisine önemli bir katkıda bulunduğunu ve Niemann-Pick C1 Like 1’in (NPC1L1), diyetle kolesterol alımının ilk adımına yardımcı olduğunu belirtti. Ancak kolesterolün NPC1L1'in aşağı yönünde nasıl hareket ettiği henüz bilinmiyordu.

FARMAKOLOJİK DÜĞÜM

Araştırmada Aster-B ve Aster-C'nin enterositlerde veziküler olmayan kolesterol hareketi için kritik olduğu gösterildi. NPC1L1’in kaybı, erişilebilir plazma zarı (PM) kolesterolünü azaltır ve bağırsak fırça kenarına Aster alımını ortadan kaldırır. Aster içermeyen enterositler plazma zarında kolesterol biriktirir ve endoplazmik retikulum kolesterol tükenmesi gösterir. Aster eksikliği olan farelerde, kolesterol emilimi bozuldu ve diyet kaynaklı hiperkolesterolemiye karşı fareler korundu. Son olarak Aster yolağı, kolesterol alımını manipüle etmek için küçük moleküllü bir inhibitörle hedeflenebilirdi. Bu bulgular, Aster yolağını, diyetteki lipid emiliminde fizyolojik olarak önemli ve farmakolojik olarak izlenebilir bir düğüm olarak tanımlıyor.

ÇOK ADIMLI SÜREÇ

Yiyeceklerden gelen kolesterol, bağırsakların iç yüzeyini kaplayan hücreler (enterositler) tarafından emilir ve burada damlacıklar halinde işlenerek sonunda kan dolaşımına ulaşır. Ancak bu yolculuk çok adımlı bir süreci içermekte. Serbest kolesterol, NPC1L1 adı verilen bir protein tarafından hücrenin plazma zarına çekilir. Daha sonra hücredeki endoplazmik retikulum (ER) adı verilen başka bir membranöz ağa geçmesi gerekir. Burası ACAT2 adı verilen bir enzimin, esterleşme adı verilen bir süreç ile kolesterolü paketleme ve taşıma için hazırladığı yerdir. Bilim insanları, kolesterolün ACAT2 tarafından etkilenerek endoplazmik retikuluma nasıl girdiğini bilmiyorlardı. Bu çalışmada araştırmacılar, kolesterolü bağladığı ve onun bir zardan diğerine geçmesine yardımcı olduğu bilinen Aster protein ailesini araştırdılar.

ASTER PROTEİNLERİ NASIL TOPLANIYOR

Dr. Tontonoz, "NPC1L1 yoluyla hücreye giren kolesterolün, esterleşme ve kolesterol sentezinin düzenlenmesi için endoplazmik retikuluma nasıl ulaştığının uzun zamandır devam eden bir gizem olduğuna" dikkat çekti.

Araştırmacılar bu gizemi, Aster protein ailesinin iki üyesinin (Aster-B ve -C) NPC1L1 ve ACAT2 arasındaki bağlantıyı sağladığını göstererek çözdüler. Bu proteinler, plazma zarına bağlanarak kolesterolün endoplazmik retikuluma taşınmasını kolaylaştırıyor. Daha önce NPC1L1'in önemli bir oyuncu olduğu anlaşılmıştı ancak bu çalışma, süreci farklı adımlara ayırıyor. NPC1L1 kolesterolü bağırsaktan enterosite çektiğinde, Aster proteinlerinin toplanmasını tetikler.

Orijinal makale erişim sayfası:
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf0966#:~:text=CONCLUSION,contribute%20to%20systemic%20sterol%20homeostasis.