Bağışıklık sistemindeki kaçak yollar

Massachusetts Teknoloji Enstitüsü (MIT), Dana-Farber Kanser Enstitüsü, Harvard Tıp Okulu ve diğer bilim insanları, erken evre kolorektal kanser hücrelerinin SOX17 genini esasen kendilerini görünmez hale getirmek için topladığını buldular. Bulgular, bu genin aktivitesinin veya aktive ettiği yolağın bloke edilmesinin, kolon kanserini gelişiminin erken döneminde tedavi etmenin uygun bir yolu olabileceğini düşündürüyor.

Çalışmanın ayrıntıları bu hafta Nature dergisinde "SOX17, erken kolorektal adenomlar ve kanserlerden bağışıklık yoluyla kaçmayı mümkün kılıyor" başlığıyla yayımlandı. Araştırma sonuçları, hala erken aşamada olan, ancak SOX17 yolunu hedef alan yeni bir tedavinin geliştirilmesine yol açabilir. Bunun bir yolu, SOX17'nin etkileşime girdiği bazı proteinleri tanımlamak ve bu etkileşimleri engelleyecek tedaviler tasarlamak olacaktır.

MİNİ KOLON TÜMÖRLERİYLE İZ SÜRDÜLER

Bağışıklık sistemi istilasının mekanizmasını incelemek için araştırmacılar mini kolon tümörleri yetiştirdiler ve bunları farelere yerleştirdiler. Kolon kanseri tipik olarak bağırsak astarını yenileyen bağırsak kök hücrelerinde ortaya çıkar. Zamanla bu hücreler kanserli mutasyonları biriktirebilir ve sonuçta metastatik kolon kanserine dönüşen premalign poliplerin oluşumuna neden olabilir. Laboratuvarda yetiştirilen mini tümörler, Kras, p53 ve APC gibi kansere bağlı genlerin mutasyona uğramış versiyonlarını ifade edecek şekilde tasarlandı.

İmplantasyonun ardından araştırmacılar, SOX17 ifadesinde önemli bir artış gözlemledi. Bu gen tipik olarak embriyonik gelişim sırasında aktif olup bağırsak gelişimini ve kan damarı oluşumunu kontrol etmeye yardımcı olur. SOX17 kanser hücrelerinde ifade edildiğinde, kanser hücrelerinin gelişebileceği bağışıklık sistemini baskılayan bir ortam yaratır. Örneğin hücrelerin, bağışıklık sisteminin kanser hücrelerine karşı birincil silahlarından biri olan interferon gama için bir reseptör sentezlemesini engeller. İnterferon gama olmadan, kanser öncesi ve kanserli hücreler, bağışıklık sisteminden gelen ve onlara programlanmış hücre ölümü yönünde talimat veren mesajları esasen görmezden gelir.

EKİPTEKİ TÜRK UZMAN

MIT'nin Bütünleştirici Kanser Araştırması Koch Enstitüsü ve çalışmanın kıdemli yazarı Doç. Dr. Ömer Yılmaz, "Tümör hücrelerinde interferon gama reseptörü sinyalinin kapatılmasıyla, tümör hücreleri T hücrelerinden gizlenir ve bir bağışıklık sisteminin varlığında büyüyebilirler" dedi.

SOX17 açıkken başarısız olan bağışıklık sistemiyle ilgili başka süreçler de vardır. Prekanseröz hücreler ayrıca kanserli antijenlerin bağışıklık sistemine gösterilmesinden sorumlu olan MHC proteinlerinin üretimini ve ayrıca kanser hücrelerini yok etmek için T hücrelerini toplayan kemokinlerin üretimini en aza indirebilir.

Bir sonraki adım, SOX17 devre dışı bırakıldığında ne olduğunu test etmek. Bunu yapmak için araştırmacılar kolon tümörü organoitlerinde geni devre dışı bıraktılar ve farelere yerleştirdiler. Sonuçlar, bağışıklık sisteminin tümörlere çok daha etkili bir şekilde saldırdığını gösterdi. Aslında, MIT araştırma bilimcisi ve makalenin başyazarı olan Dr. Norihiro Goto’ya göre, "oldukça karmaşık tümörlerde sadece SOX17'yi kapatarak, bu tümör hücrelerinin kalıcı olma yeteneğini esasen ortadan kaldırabildiklerine"dikkat çekti.

Kolon kanserli hastalardan alınan gen ekspresyon verilerinin analizi ayrıca SOX17'nin hastalığın erken evrelerinde yüksek oranda ifade edildiğini ancak tümörler giderek invaziv ve metastatik hale geldikçe düştüğünü gösterdi. Dr. Yılmaz, ‘Kolorektal kanserlerin daha invazif ve metastatik hale gelmesi ile, bağışıklık sistemini baskılayan bir ortam yaratan başka mekanizmalar devreye girebileceğinin mantıklı olduğunu ve dolayısı ile SOX17'nin öneminin azabileceği’ne dikkat çekti.

Araştırmacılar, SOX17 aktivitesini engellemenin yollarını keşfetmenin yanı sıra, kanser öncesi hücrelerde onu neyin tetiklediğini de araştırmayı planlıyor.

Orijinal makale erişim sayfası: https://www.nature.com/articles/s41586-024-07135-3