MtDNA yolunu şaşırınca! İltihap böyle başlayabilir

Mitokondri, besinlerden gelen enerjiyi hücrelerin kullanabileceği bir forma dönüştüren hücre içindeki yapılardır. Her ne kadar DNA'nın çoğu çekirdek içindeki kromozomlarda paketlenmiş olsa da, mitokondrinin de az miktarda kendi DNA'sı bulunur. Mitokondriyal DNA (mtDNA), tümü normal mitokondriyal fonksiyon için gerekli olan 37 gen içerir. mtDNA ait olduğu yerde (mitokondri içinde) kaldığında hem mitokondri hem de hücresel sağlığı korur. Ancak ait olmadığı yere gittiğinde iltihaplanmayı/yangıyı teşvik eden bir bağışıklık tepkisi başlatabilir.

San Diego Kaliforniya Üniversitesi (UCSD) ve Salk bilim insanları, yanlış çalışan mtDNA'yı mitokondrinin içinden dışına çıkarmak için kullanılan yeni bir mekanizmayı keşfettiler. Bulgular Nature Cell Biology'de "Mitokondriyal DNA replikasyon stresi, doğuştan gelen bağışıklık sistemi aktivasyonuna yatkın bir endozomal nükleoid imha yolunu harekete geçirir" başlığıyla yayımlandı.

BELİRSİZ NOKTALAR VAR

Araştırmacılar, çalışmalarında "anormal mitokondri ve nükleoid dinamikleri, mtDNA salınımı ve cGAS-STING aktivasyonu arasındaki ilişkinin belirsizliğini koruduğunu" belirtti. Burada, çeşitli mtDNA replikasyonu stres koşulları altında ve herpes simpleks virüsü-1 enfeksiyonu sırasında, TFAM çıkışına bağlı kalan genişlemiş nükleoidlerin mitokondriden çıktığını gösterdiler.

Çalışmanın kıdemli eşyazarı, San Diego-Nathan Şok Temel Biyoloji ve Yaşlanma Mükemmeliyet Merkezi'nin Direktörü ve Salk'ta Biyomedikal Bilim Audrey Geisel Kürsüsü Başkanı Dr. Gerald Shadel, "mtDNA'nın mitokondriden kaçtığını bildiklerini, ancak hala belirsizliğini koruduğuna" dikkat çekti. Görüntüleme ve hücre biyolojisi yaklaşımları kullanılarak, mtDNA'yı mitokondriden çıkarmaya yönelik yolun adımlarını takip edebildiler; artık ortaya çıkan iltihabı önlemek için terapötik müdahalelerle hedeflemeyi deneyebilecekler.

Bilim insanları mtDNA'nın mitokondriyi nasıl terk ettiğini ve doğuştan gelen bağışıklık tepkisini nasıl tetiklediğini ortaya çıkarmak için çalışıyorlar ancak daha önce tanımlanan yollar, Salk ekibinin araştırdığı benzersiz mtDNA stres koşulları için geçerli değildi.

DNA ALGILAMA YOLU

Araştırmanın ilk yazarı, Virginia Üniversitesi'nde Yrd. Doç. Laura Newman, "mtDNA'nın mitokondriyi terk ettikten sonra gizemli bir zar yapısının içinde olduğunu gördüklerinde büyük bir ilerleme kaydettiklerini - tüm yapboz parçalarını birleştirdikten sonra bu yapının bir endozom olduğunu fark ettiklerine" dikkat çekti. Bu keşif sonunda mtDNA'nın imha edildiği ve bu süreçte bir kısmının dışarı sızdığı saptandı.

Araştırma ekibi, mtDNA replikasyonundaki bir arızayla başlayan ve nükleoid adı verilen mtDNA içeren protein kütlelerinin mitokondri içinde birikmesine neden olan bir süreç keşfetti:

Hücre daha sonra replikasyonu durduran nükleoidleri endozomlara taşıyarak çıkarmaya başlar. Endozom bu nükleoidlerle aşırı yüklenir, bir sızıntı meydana gelir ve mtDNA hücre içinde aniden gevşer. Hücre, mtDNA'yı yabancı DNA olarak işaretler ve iltihaplanmaya neden olmak için DNA algılayan cGAS-STING yolunu başlatır.

YAŞLANMA SÜRECİNDE MÜDAHALE

Salk Waitt İleri Biyofotonik Çekirdeği eski yöneticisi ve şu anda UCSD’da Yrd. Doç. Uri Manor, "Mitokondri dinamiklerini ve mtDNA salınımını araştırmak için son teknoloji görüntüleme araçlarını kullanarak, mtDNA için tamamen yeni bir salınım mekanizması keşfettiklerini" vurguladı. Araştırmacıların organeller arasındaki diğer etkileşimlerin doğuştan gelen bağışıklık yollarını nasıl kontrol ettiği, farklı hücre türlerinin mtDNA'yı nasıl serbest bıraktığı ve hastalık ve yaşlanma sırasında iltihabı azaltmak için bu yeni yolu nasıl hedefleyebilecekleri gibi sabırsızlanacakları pek çok takip sorusu var.

Araştırmacılar, yolu başlatmak için hangi biyolojik koşulların gerekli olduğu ve insan sağlığı üzerinde ne gibi aşağı yönlü etkilerin olabileceği de dahil olmak üzere mtDNA imhası ve bağışıklık aktivasyon yolunun haritasını daha fazla çıkarmayı umuyorlar. Çalışmanın bulguları, terapötiklerin iltihaplanma yolunu bozması ve yaşlanma ve lupus veya romatoid artrit gibi hastalıklar sırasında iltihabı hafifletmesi için yeni hedefler sunuyor.

Original makale erişim sayfası:

https://dx .doi.org/10.1038/s41556-023-01343-1

BİLGİ NOTU

Mitokondri: Mitokondri hücrede enerji üreten bir organeldir. Şekilleri değişken olup organ ihtiyacına göre belirlenir. Örneğin enerji ihtiyacı yüksek sinir kas gibi hücrelerde çok fazla bulunur.
Endozom: Hücre zarından türeyerek hücreye giren maddelerin endositoz yoluyla trafiğini yönetmekten sorumlu olan önemli hücresel organeller olarak görev yapar. Birincil işlevleri, bu malzemeleri sıralamak, depolamak ve yönlendirmektir.