Obezite riskinde genetik etkisi

Tıbbi Araştırma Konseyi (TAK) bilim insanları tarafından yürütülen bir araştırmada, iki gende genetik varyantlar tespit edildi. Her ikisi de Cambridge Üniversitesi merkezli olan TAK Epidemiyoloji Birimi ve Metabolik Bilim Enstitüsü TAK Metabolik Hastalıklar Birimi başkanlığındaki araştırmacılar, vücut kitle indeksinin (VKİ) 500 binden fazla bireyde tüm ekzom diziliminde U.K. Biyobanka verisi ve diğer verileri kullandılar. Araştırmacılar, çalışmanın tanımladığı APBA1 ve BSN genlerindeki nadir güdük protein yapan varyantların (GPV'lar), obeziteyle bağlantılı ilk genetik faktörler arasında yer aldığını ve obezite riskinin yetişkinliğe kadar gözlemlenmediğini belirttiler.

KARACİĞER VE DİYABET

Bulgular, Bassoon olarak da bilinen BSN genindeki genetik varyantların obezite riskini altı kata kadar artırdığını ve ayrıca alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı ve tip 2 diyabet riskinin artmasıyla ilişkili olduğunu gösterdi. BSN gen varyantlarının 6.500 yetişkinden 1'ini etkilediği, dolayısıyla Birleşik Krallık'ta yaklaşık 10 bin kişiyi potansiyel olarak etkileyebileceği belirtildi.

TAK Metabolik Hastalıklar Birimi arastırmacısı Dr. Giles Yeo, "Popülasyon düzeyinde obezite riski üzerinde en derin etkiye sahip olan varyantlara sahip iki gen belirlediklerini, ancak belki de daha önemlisinin, BSN varyasyonlarının çocuklukta değil yetişkinlikte başlayan obeziteyle bağlantılı olduğunu” vurguladı. Dolayısıyla bu bulgular genetik, nörogelişim ve obezite arasındaki ilişkiye dair yeni bir değerlendirme sağlıyor.

Dr. Yeo ve meslektaşları çalışma ve bulgularını Nature Genetics'de "BSN'deki güdük protein yapan varyantlar yetişkinlerde başlayan ciddi obezite, tip 2 diyabet ve yağlı karaciğer hastalığıyla ilişkilidir" başlığıyla yayımladılar. Araştırmada "Sonuç olarak, APBA1 ve BSN'deki nadir genetik bozulmaların yetişkin VKİ ve obezite riski üzerinde, daha önce tanımlanmış herhangi bir obezite risk geninin heterozigot bozulmasından daha büyük etkileri olduğu" bildirildi.

İŞTAHI AYARLAYAN VARYANTLAR

Obezite, kardiyovasküler hastalıklar ve tip 2 diyabet gibi diğer ciddi hastalıklar için önemli bir risk faktörü olduğundan önemli bir halk sağlığı sorunudur. Obezite, önlenebilir ölümlerin ikinci önde gelen nedenidir ve tip 2 diyabet, kardiyovasküler hastalık ve kanser gibi hastalıkların riskini artırır. Obezitenin "önemli bir kalıtsal bileşeni" olmasına rağmen, bazı insanların kilo almaya daha yatkın olmasının genetik nedenleri tam olarak anlaşılamamıştır.

Önceki araştırmalar, çocukluktan itibaren büyük etkiler sağlayan, iştahın düzenlenmesinde önemli bir rol oynayan beyindeki leptin-melanokortin yolu aracılığıyla hareket eden, obeziteyle ilişkili çeşitli gen varyantlarını tanımlamıştı. Araştırmacılar ayrıca, büyük ölçekli popülasyona dayalı genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının yetişkinlerde VKİ ile ilişkili yüzlerce ortak genetik varyantı ayrı ayrı tanımladığını, ancak bireysel olarak her varyantın etkisinin küçük olduğunu belirttiler. Kümülatif olarak, bugüne kadar tanımlanan ∼ 1.000 tane sık görülen varyant, VKİ’ndeki popülasyon varyansının yalnızca ∼%6'sını açıklıyor.

ASTRA ZENECA İLE ÇALIŞTILAR

UK Biyobankası gibi büyük ölçekli veritabanlarının erişilebilirliği, araştırmacıların obezite dahil durumlardan sorumlu olabilecek nadir gen varyantlarını araştırmasına olanak tanıdı. Dr.Yeo ve arkadaşları, vücut kitle indeksi için ekzom çapında bir ilişkilendirme çalışması (ExWAS) yürütmek için UK Biyobankasından yaklaşık 420 bin Avrupalı kökenli katılımcının tüm ekzom dizilimi verilerinden yararlandı. Analizler, BSN ve APBA1 genlerindeki nadir fonksiyon kaybı varyantlarını belirledi. Araştırma ekibi daha sonra, Mexico City Prospektif Çalışması ve Pakistan Genomik Kaynak Çalışması'ndan ağırlıklı olarak Avrupalı olmayan soylara sahip 165 binden fazla kişiden elde edilen genetik verileri kullanarak bulgularını mevcut ek kohortlarda çoğaltmak için AstraZeneca ile birlikte çalıştı. Bu durum araştırmacılar için önemlidir çünkü bulgularını Avrupa kökenli bireylerin ötesine uygulayabilecekler…

OBEZİTENİN SİNİRSEL BİYOLOJİSİ

Araştırmacılar, BSN ve APBA1'in beyin hücreleri arasındaki sinyallerin iletilmesinde rol oynadığını gösteren mevcut yayınlanmış araştırma ve laboratuvar çalışmalarına dayanarak, yaşa bağlı nörodejenerasyonun iştah kontrolünü etkileyebileceğini öne sürüyor. Cambridge Üniversitesi TAK Araştırmacısı Dr. John Perry "Bu bulguların, hastalığın biyolojik temeline ilişkin anlayışı geliştirmek için büyük ölçekli insan popülasyonu genetik çalışmalarının gücünün başka bir örneğini temsil ettiğine“ dikkat çekti. BSN'de tanımladıkları genetik varyantlar, obezite, tip 2 diyabet ve yağlı karaciğer hastalığı üzerine bugüne kadar gözlemlenen en büyük etkilerden bazılarını sağlıyor ve iştah kontrolünü düzenleyen yeni bir biyolojik mekanizmayı vurguluyor. BSN'nin nörogelişim ve nörogenezde yaygın bir rol oynayabileceğini ve BSN varyantlarının artan iştah açıcı dürtüye yol açabileceği varsayılmakta. Araştırmacılar obezitenin sinirsel biyolojisini daha iyi anlayabilirlerse, gelecekte obeziteyi tedavi etmek için daha fazla potansiyel ilaç hedefi sunabilirler.

Orijinal makale erişim sayfası: https://www.nature.com/articles/s41588-024-01694-x.pdf