ALS Modeli: Motor nöronlar korunabilecek

Lou Gehrig hastalığı olarak da bilinen amiyotrofik lateral skleroz (ALS), motor nöronların seçici kaybıyla karakterize olup, ilerleyici kas zayıflığı ve felce, ayrıca yutma ve konuşma güçlüklerine neden olur. Oksidatif stres, metabolik fonksiyon bozukluğu ve nöroinflamasyon, ALS'nin iyi bilinen özellikleridir. Bunu bilen VIB-KU Leuven Kanser Biyolojisi Merkezi araştırmacıları, hem hücresel inflamasyonu hem de metabolizmayı düzenleyen metabolik sensörler olan, EGLN'ler adı verilen bir grup enzimi hedeflemeye karar verdiler. Prof. Dr. Ludo Van Den Bosch liderliğindeki araştırmalar, EGLN2'nin aşağı regüle edilmesinin motor nöronları koruduğunu ve farklı hayvan modellerinde ALS semptomlarını hafifletebileceğini gösterdi.

Çalışmanın bulguları Cell Reports'ta "EGLN2/PHD1'in hedeflenmesi motor nöronları korur ve astrositik interferon tepkisini normalleştirir" başlığıyla yayımlandı.

FARE OMURİLİĞİNDE GÖRÜLDÜ

Araştırmacılar, "Oligonükleotid bazlı ve genetik bir yaklaşım kullanarak, Egln2'nin aşağı regülasyonunun motor nöronları koruduğunu ve iki zebra balığı modelinde ve bir ALS fare modelinde ALS fenotipinin hafifleme gösterdiğini belirttiler. Fare omuriliğinin tek çekirdekli RNA dizilimi (snRNA seq), EGLN2 kaybının, interferonla uyarılan genlerin astrosite özgü aşağı regülasyonunu tetiklediğini, buna interferon genlerinin uyarıcısı STING proteininin aracılık ettiğini ortaya çıkardı. Ek olarak, EGLN2'nin genetik olarak silinmesinin, hasta kaynaklı uyarılabilir pluripotent kök hücre (UPKH) türevi astrositlerde bu interferon tepkisini geri getirdiğini ve EGLN2 ile astrositik interferon sinyallemesi arasındaki bağlantıyı doğruladığı gösterildi.

Daha önce, VIB-KU Leuven Kanser Biyolojisi Merkezi’nden Prof. Dr. Peter Carmeliet'in laboratuvarı, düşük oksijen seviyeleri ile yaşayan hücrelerde EGLN2 enziminin rolünü araştırmıştı. Araştırmada, EGLN2'nin inhibe edilmesinin kas hücrelerini, karaciğer hücrelerini ve kortikal nöronları oksidatif strese karşı koruduğu gösterildi.

Araştırmacılar, EGLN2'nin aşağı regüle edilmesinin motor nöronları koruduğunu ve hem zebra balığı hem de fare modellerinde ALS fenotipini hafifletebileceğini keşfettiler. Ayrıca EGLN2'nin, motor nöronları destekleyen bir beyin hücresi türü olan astrositlerde proinflamatuar kaskadı etkilediğini de buldular.

ÖNLEMEK İÇİN YOLA ÇIKILDI

Araştırmanın ilk yazarı ve doktora öğrencisi Christine Germeys, "EGLN2'nin farklı hücre tiplerinde etkilerini araştırmak için çok modelli bir yaklaşım kullandıklarını" ifade etti. Germeys ayrıca, "Araştırmaya zebra balığı, fare ve bir ALS hastasından alınmış UPKH’leri dahil ettiklerini ve EGLN2 düzenlemesinin arkasında yatan süreçleri anlamak için tek çekirdekli RNA dizilimini kullandıklarını" belirtti.

Van Den Bosch, "EGLN2'yi hedeflemenin, ALS için umut verici bir tedavi stratejisi olabileceğini" vurguladı. Daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmasına rağmen, bu keşif bizleri bu yıkıcı hastalığın nasıl yavaşlatılacağı veya önleneceğini anlamaya daha da yaklaştırmakta…

Orijinal Makale Erişim Sayfası: https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S2211-1247%2824%2901070-2