Alzheimer için yeni bir kapı aralanıyor

St. LouIs Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi araştırmacıları tarafından yapılan araştırmada, bir proteinin yüksek seviyelerinin farelerde Alzheimer benzeri beyin hasarına karşı da koruma sağladığını gösterdiler. Çalışma sonuçları, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörünün (LDLR) seviyelerinin yükseltilmesinin potansiyel olarak bilişsel gerilemeyi yavaşlatmaya veya durdurmaya yardımcı olabileceğini düşündürmekte.

Andrew B. ve Gretchen P. Jones profesörü ve nöroloji bölüm başkanı David Holtzman, Alzheimer hastalığı olan kişilerde bilişsel işlevi korumak için henüz net olarak etkili tedavilerin bulunmadığına dikkat çekti. Ayrıca Holtzman beyindeki artan LDL reseptörünün, nörodejenerasyonu güçlü bir şekilde azalttığını ve farelerde beyin hasarına karşı koruduğunu bulduklarını belirtti. Küçük bir molekül veya başka bir yaklaşımla beyindeki LDL reseptörü arttırılabilinirse, bu çok çekici bir tedavi stratejisi olabilir. Araştırma Neuron dergisinde "Düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörünün aşırı ifade edilmesi, apoE bağlantılı mekanizmalarla ilişkili olarak tau ilişkili nörodejenerasyonu azaltır" başlığıyla yayımlandı.

Alzheimer hastalığı olan insanlar hafıza ve bilişsel güçlükler sergilemeye başladıklarında, hastalık beyinlerinde yirmi yıl veya daha uzun süredir gelişmeye başlamış olabilir ve beyin dokusunda önemli hasarlar olusabilir. Hastalık ilerledikçe, hasar devam eder ve semptomlar kötüleşir. Alzheimer hastalığının uzun, yavaş gelişimi sırasında, beyinde yavaş yavaş amiloid protein plakları birikir. Yıllar sonra, tau adı verilen başka bir protein, Alzheimer semptomları ortaya çıkmadan hemen önce saptanabilir hale gelen dolaşıklıklar oluşturmaya başlar. Dolaşıklıkların nöronlar için toksik olduğu düşünülüyor ve bunların beyne yayılması, beyin dokusunun ölümünün ve bilişsel gerilemenin habercisi.

Alzheimer hastalığı.

KOLESTROLLE İLİŞKİLİ

Apolipoprotein E (ApoE), taşınmaları ve metabolizmaları için lipidleri ve kolesterolü taşıyan lipid bağlayıcı bir proteindir. APOE hem kolesterol metabolizması hem de Alzheimer hastalığı ile bağlantılıdır. Kandaki yüksek kolesterol, Alzheimer hastalığı riskinin artmasıyla ilişkilidir, ancak ilişkinin kesin doğası belirsizdir.

İnsanlarda üç ana APOE alleli vardır: APOE2, APOE3 ve APOE4. APOE4, geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı (AH) geliştirme riskini güçlü bir şekilde artırırken, APOE2, APOE3'e göre AH riskini azaltır. APOE, geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı için en güçlü genetik risk faktörüdür.

Holtzman ve doktora sonrası araştırmacı olan Yang Shi, daha önce APOE'nin beynin hücresel temizlik ekibi olan mikrogliayı aktive ederek beyinde tau aracılı dejenerasyonu tetiklediğini göstermişti. Aktive edildiğinde, mikroglia, moleküler kalıntıları temizleme gayretinde nöral dokuya zarar verebilir. apoE'nin mikroglial aktivasyonu nasıl düzenlediğini ve apoE'yi hedeflemenin tauopatide terapötik olarak faydalı olup olmadığı halen belirsiz. Araştırmacılar LDLR'nin apoE lipoproteinlerin temizlenmesine aracılık eden iki birincil metabolik reseptörden biri olduğunu (diğeri LDLR ile ilişkili protein 1, LRP1) gösterdiler.

Shi, Holtzman, Jason Ulrich ve araştırma ekibi , çalışmaları için, Alzheimer hastalığı ve diğer demans türleri olan insanlar gibi genetik olarak beyinlerinde tau protein birikimini geliştirmek üzere modifiye edilmiş Alzheimer benzeri nörodejenerasyon geliştirmeye yatkın fareler üzerinde çalıştılar. Araştırmacılar, bu tau farelerini (P301S transgenik hayvanlar) beyinlerinde LDL reseptörünü (LDLR OX) aşırı ifade edecek şekilde genetik olarak modifiye edilmiş farelerle çiftlestirdiler. Ortaya çıkan yavrular, beyinlerinde yüksek düzeyde LDL reseptörü ifade eden ve bir insanda orta yaşa benzer şekilde, dokuz aylık olduklarında Alzheimer benzeri beyin hasarı geliştirme eğilimine sahip oldular.

DÖRT GRUP ÜZERİNDE ÇALIŞTILAR

Daha yüksek LDL reseptörü seviyeleri, APOE'ye bağlanarak ve onu bozarak APOE'nin yapabileceği hasarı sınırlar. Araştırmacılar, bu nedenle beyindeki daha yüksek LDL reseptör seviyelerinin, beyin hücrelerini çevreleyen sıvıdan daha fazla APOE çekmesi ve hasarı daha da azaltması gerektiğini düşündüler. Araştırmacılar dört fare grubunu karşılaştırdılar: Normal kontrol fareleri, tau fareleri, yüksek seviyelerde LDL reseptörü olan fareler ve yüksek seviyelerde LDL reseptörü olan tau fareleri.

Dokuz aylıkken, normal fareler ve yüksek LDL reseptörü seviyelerine sahip olanlar sağlıklı görünen beyinlere sahipti. Tau fareleri ciddi beyin atrofisi ve nörolojik hasar geliştirmişti. Ancak yüksek düzeyde LDL reseptörü olan tau fareleri çok daha iyi durumdaydı. Önemli ölçüde daha az beyin küçülmesi ve hasarı vardı, belirli tau ve APOE biçimlerinin seviyeleri önemli ölçüde daha düşüktü ve mikrogliaları daha az zarar verici bir aktivasyon modeli gösterdi. Araştırmacılar P301S tauopati farelerinde bir apoE metabolik reseptörü olan LDLR'nin aşırı ifade edilmesinin beyin apoE'sini önemli ölçüde azalttığını ve tau patolojisini ve nörodejenerasyonu iyileştirdiğini gösterdiler. LDLR tauopatiyi tedavi etmek için terapötik hedef olabilir.

Alzheimer benzeri beyin hasarı geliştirmeye yatkın farelerin beyinlerinde potansiyel olarak hasar verici aktif bağışıklık hücreleri bulunur (yukarıda).

Demans için potansiyel bir terapötik hedef olarak LDL reseptörünün keşfi, proteinin kolesterol metabolizmasındaki rolüyle çok daha iyi bilinmesinden dolayı şaşırtıcıdır. Kardiyovasküler hastalık için yaygın olarak reçete edilen iki ilaç grubu olan statinler ve PCSK9 inhibitörleri, kısmen karaciğerde ve diğer bazı dokularda LDL reseptör seviyelerini artırarak çalışır. Beyindeki LDL reseptör seviyelerini etkileyip etkilemedikleri bilinmemektedir.

Alzheimer, birden fazla aşamadan geçerek yavaş yavaş gelişir ve tau'nun oluştuğu dejenerasyon aşaması, semptomların ortaya çıktığı ve kötüleştiği zamandır. Holtzman Alzheimer Hastalarının yaşam kalitelerine müdahalenin, bu LDL reseptör ile olabileceğini ve bu hedefin iyi bir aday olduğuna dikkat çekti.

Özgün içerik: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S089662732100413X