Bir demans türünün genetik şifresi çözüldü

CSF-1R genindeki mutasyonlar, Alzheimer hastalığı için de terapötiklerin geliştirilmesine yardımcı olabilecek lökoensefalopati adı verilen nadir bir demans formuyla ilişkilendirildi. Çalışmanın bulguları, EMBO Molecular Medicine'de "Zayıflamış CSF-1R sinyalizasyonu serebrovasküler patolojiyi yönlendirir" başlığıyla yayımlandı.

Alzheimer hastalığı, dünya çapında dördüncü önde gelen ölüm nedenidir. Dünya çapında yaklaşık 36 milyon insan Alzheimer hastalığı veya ilgili bunamalardan muzdariptir. Hastalığın ilerlemesini önleyecek onaylanmış bir ilaç bulunmuyor. Beyindeki kan damarlarıyla ilgili patolojiler, Alzheimer hastalığı olan hastaların yaklaşık yüzde 80'inde gözükmekte ancak bu durumun tam olarak mekanizması anlaşılamamıştır.

Trinity Kolej’de doçent olan ve çalışmanın yürütücüsü Mathew Campbell lökoensefalopatinin genetik nedenini tanımladıklarını vurguladı. Araştırmacılar Koloni Uyarıcı Faktör-1 reseptörü (CSF-1R) adı verilen bir gende iki yeni mutasyon keşfettiler. Bu mutasyonlar, vücudumuzda dolaşan beyaz kan hücrelerinde işlev kaybına yol açmakta. Araştırmada bulunan doktora sonrası araştırma görevlisi Conor Delaney, bu işlev kaybının, bunamaya yol açan beynin kan damarlarındaki hasara bağlandığına dikkat çekti.

Yetişkinlikte başlayan lökoensefalopati, şişmiş/genişlemiş aksonlar, pigmentli glia ve beyindeki arterlerin duvarlarında amiloid plakların oluşması ile karakterizedir. Bu durum başlangıçta hastalarda psikiyatrik ve davranışsal değişikliklerle kendini gösterir ve ardından yaşamın üçüncü veya dördüncü on yılında hızlı demans ilerlemesi görülür. Bu durum çok nadir olmakla birlikte, etkilenen aileler için yıkıcıdır.

İKİ AİLEDE TANIMLANDI

Bilim insanları daha önceleri, lökoensefalopatinin beyindeki mikroglia adı verilen bağışıklık hücrelerinden kaynaklandığına inanıyorlardı çünkü hastalık patolojisi beynin beyaz maddesinin dejenerasyonunu içeriyordu. Etkilenmiş iki ailede mevcut çalışmada, CSF-1R geninin enzimatik olarak aktif bölgesinde bulunan farklı mutasyonlar tanımlandı. Bu genin protein ürünü, iki ilişkili ligand için reseptör (almaç) görevi görür: koloni uyarıcı faktör-1 (CSF-1) ve interlökin-34 (IL-34). CSF-1R işlevi, mikroglia ve makrofajların (bakteri veya hücresel kalıntılar gibi anormal materyali yutan ve yok eden beyaz kan hücreleri) aktivasyonu için kritik öneme sahiptir.

Çalışma, CSF-1R sinyal kaybının kan beyin bariyerini bozduğunu ve periferik makrofajların materyali yutma kapasitesinin mikroglia işlevini etkilemeden azalttığını gösterdi. CSF-1R işlevi tehlikeye girdiğinde, makrofajlar amiloid plakları üzerinde etkili bir şekilde çalışamazlar.

Araştırmacılar, kan damarlarını kaplayan hücreler (endotel hücreleri) ile mikroglial hücreler arasında moleküler bir konuşmanın, kan beyin bariyerinin hücreler arası etkileşimlerini yeniden şekillendirdiğini ve hastalarda ve klinik öncesi model hayvanlarda CSF-1R fonksiyon kaybının kan beyin bariyerine zarar verdiğini gösterdi. Bu durum, kan beyin bariyerinin bütünlüğünün düzenlenmesinin ve beyne makrofajların alınmasının terapötik olarak lökoensefalopati ve diğer Alzheimer benzeri demanslarla ilişkili olduğunu göstermektedir.

Campbell, hem bu nadir hastalık lökoensefalopatiye hem de Alzheimer hastalığı gibi çok daha yaygın demans formlarına fayda sağlayabilecek potansiyel terapötik hedefler belirlediklerine dikkat çekti.