Çocuklarda obezite-genetik ilişkisi

Almanya Leipzig Üniversitesi hekimlerinden Dr.Antje Körner ve çalışma arkadaşlarının çocukluk çağı obezitesinin altında yatan potansiyel yeni mekanizmayı tanımladıkları çalışma, 19 Aralık 2022 tarihli Nature Metabolism dergisinde ‘Aguti sinyal proteininin (ASIP) aberrant ekspresyonu, şiddetli monogenik çocukluk çağı obezitesinin bir nedeni’ başlığıyla yayımlandı.

Çalışmada, obez dört çocukta, rutin genetik testlerin çoğu tarafından saptanamayan, yüksek seviyelerde agouti-sinyal proteini (ASIP) ifadesini sağlayan bir genetik yeniden düzenleme tespit edildi. ASIP geninin fare homologunun anormal ifadesi, yaygın olarak kullanılan bir fare obezite modelinde (aguti faresi) bulunmakta, ancak şimdiye kadar ASIP mutasyonlarının insanlarda obezite ile bağlantısı kurulmamıştı.

Pennington Biyomedikal Araştırma Merkezi’nde obesite genetiği çalışmış olan emekli profesör Claude Bouchard, çalışmanın alana çok güzel bir katkı oluğuna dikkat çekti. Mevcut çalışmaya dahil olmayan Prof. Bouchard, araştırmacıların ASIP'nin aşırı ifadesiyle sonuçlanan genomik değişikliklerin obezite fenotiplerine neden olduğu sonucuna varmalarının, gözlemsel ve deneysel verilerle de desteklendiğini vurguladı.

Tokluk hissi hipotalamusta melanokortin 4 reseptörü (MC4R) adı verilen bir genin aktivasyonuna bağlıdır. MC4R'nin fizyolojik aktivasyonunu önleyen genomda meydana gelen değişiklikler, tokluk hissi eksikliği ve sürekli açlık sancıları ile sonuçlanır. Bu tür mutasyonlar çocukluk obezitesiyle ilişkilendirilmiştir.

Körner'in çalışmasında proband (etkilenmiş birey), ilk olarak iki yaşından önce şiddetli obezite ve aşırı büyüme şikayetiyle başvuran Avrupalı bir genç kızdı. Erken çocukluk döneminde şiddetli hiperinsülinemi ve hepatik steatozun ilk belirtileriyle teşhis edilmişti. Doku analizi, ASIP'in normal olarak ifade edilmediği hücrelerde (yağ hücreleri, beyaz kan hücreleri ve hipotalamik benzeri nöronlar) genin yüksek ifadesinin eşlik ettiği ASIP'deki mutasyonları ortaya çıkardı. Bu hücre tipleri, hastadan alınan hücrelerin yeniden programlanmasıyla üretildi (iPSC, uyarılabilir çok potansiyelli kök hücreler).

ASIP'nin biyolojik işlevi, etkilenmiş bireyde gözlemlendiği gibi, MC4R aktivasyonunu baskılayarak yeme davranışını, enerji harcamasını, adiposit farklılaşmasını ve pigmentasyonu etkilemektir. Bu nedenle, hipotalamik hücrelerde anormal ve ektopik ASIP aşırı ifadesi , sürekli MC4R aktivasyonununu önleyerek sürekli açlık hissine yol açacaktır.

Körner'in ekibi, ASIP genetik yeniden düzenlemesinin varlığı için 1.700 çocuktan oluşan bir kohortu taradılar ve aynı mutasyona sahip üç kız ve bir erkek çocuğu belirlediler. Araştırmacılar, dört çocuktan üçünde ASIP aşırı ifadesini doğruladılar. Araştırmacılar, test edilen kohorttaki bu yüksek genetik yeniden düzenleme sıklığının, diğer hasta kohortlarında hedeflenen taramaları garanti ettiğini vurguladı.

Prof. Bouchard, ASIP'nin her yerde bulunan ifadesinin, enerji dengesinin ana düzenleyicisi olan melanokortin reseptör yolundaki normal sinyalleşmeye müdahale etmesinin dikkate değer olduğunu vurguladı. Prof. Bouchard, Leipzig Çocukluk Obezitesi grubunun dört çocukda aynı mutasyonu taşıdığına dair gözlemlerinin özellikle ilgi çekici olduğuna dikkat çekti.

Veriler, her yerde bulunan ektopik ASIP ifadesinin muhtemelen insan obezitesinin monogenik bir nedeni olduğunu göstermekte…

Obeziteye bilinen yerleşik genetik katkıya rağmen, insan obezitesinin monogenik formları nadirdir. Bu tür monogenik obezite formlarının saptanması, obezitenin altında yatan patofizyolojik mekanizmaların anlaşılmasını ve daha hassas tıp yaklaşımlarını geliştirecektir.