Enflamatuvar bağırsak hastalığında Diyetle bağlantılı genler

Yüksek yağlı bir diyetten sonra fareleri bağırsak iltihabına karşı daha duyarlı hale getiren genetik varyasyon üzerine yapılan bir araştırma, insanlarda inflamatuar bağırsak hastalığına (IBH) neden olabilecek aday genleri tanımladı. Araştırma sonuçları, ‘BXD farenin gastrointestinal yolundaki  yangı yanıtının genetik ve diet ile ilişkili modulatorleri’ başlığıyla yayımlandı.

Bulgularda şu ifadeler yer aldı:

“IBH dahil olmak üzere inflamatuvar bağırsak bozuklukları, diyet, çevresel ve genetik faktörlerden etkilenebilir. IBH insidansı dünya çapında artarken, inflamasyon (yangı) ve IBH'nın altında yatan gen-çevre etkileşimlerini tam olarak anlamamız hala mümkün değil. Bu çalısmada, bir yemek veya yüksek yağlı diyetle (YYD) beslenen 52 BXD fare suşunun kolon transkriptomunun profili çıkarıldı ve YYD'le beslenenlerde IBH benzeri bir transkriptom imzası sergileyen BXD suşları alt kümesi belirlendi.” Araştırmacılar, bu durumun bağırsak iltihabını önemli ölçüde etkileyebileceğini belirtti.

SORUMLU İKİ GEN

Bu çalışma, genetiğin ve diyetin IBH riskine katkısı hakkında fikir vermekte ve insanlarda IBH duyarlılığına aracılık edebilecek iki aday gen, MUC4 ve EPHA6 tanımlandı. Böylece, bağırsak fizyolojisinin karmaşık mekanizmalarını incelemek için sistem genetiği yaklaşımlarını için bir çerçeve sağlanmış oldu.  Ayrıca, bağırsak iltihabını sorgulamak ve çevreden etkilenen genleri saptamak için de genetik olarak çeşitli ancak iyi karakterize edilmiş fareleri kullanmanın mümkün olduğu gösterildi. Bu durumda, yüksek yağlı bir diyet,  farelerde ve insanlarda IBH için potansiyel tedavi hedeflerini belirleyebilmekte.

YÜKSEK YAĞLI DİYET VE IBH RİSKİ

Yüksek yağlı bir diyetin IBH riskini artırabileceği iyi bilinmekte. Bununla birlikte, diyetin etkisi kişiden kişiye değişir ve bu da genetik faktörlerle bir etkileşim olduğunu düşündürür. IBH için 200'den fazla risk geni tanımlanmıştır, ancak hala etkili bir tedavi yoktur. Sonunda IBH'na dönüşen iltihabı destekleyen gen-çevre etkileşimlerini anlamak önemlidir.

İsviçre École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) Biyomühendislik Enstitüsü doktora araştırma görevlisi olan Dr. Xiaoxu Li, "Hastaların arasında IBD'nin klinik sunumundaki farklılıkların yanı sıra diyet ve yaşam tarzındaki çeşitliliğin insan genetik çalışmalarını zorlaştırdığına" dikkat çekti.

Dr. Li ve çalışma arkadaşları, yüksek yağlı bir diyetin neden olduğu IBH'da önemli olan genetik faktörleri haritalamak için fare genetik referans popülasyonlarını (GRP'ler) kullandılar. Bir yemek veya yüksek yağlı bir diyetle beslenen 52 farenin kolonundaki gen ekspresyon seviyelerini ölçtüler ve yüksek yağlı diyetle indüklenen bağırsak iltihabına daha duyarlı olan bir fare alt grubu belirlediler.

52 FARE KOLONU İNCELENDİ

Ayrıca, IBD geliştirme olasılığı daha yüksek olan farelerde proinflamatuvar sitokin (interlökin-15) düzeylerinin arttığını, buna karşın anti-inflamatuar sitokin interlökin-10 düzeylerinin azaldığını buldular. Bu, IBD ile ilişkili gen seviyelerindeki değişikliklerin farelerin genel inflamatuar durumunu yansıttığını gösterdi.

Dr. Li ve çalısma arkadaşları, yüksek yağlı bir diyetin neden olduğu IBH'da önemli olan genetik faktörleri haritalamak için fare genetik referans popülasyonlarını (GRP) kullandılar. Bir yemek veya yüksek yağlı bir diyetle beslenen 52 farenin kolonundaki gen ekspresyon seviyelerini ölçtüler ve yüksek yağlı diyetle indüklenen bağırsak iltihabına daha duyarlı olan bir fare alt grubu belirlediler.

Araştırma ekibi, IBH benzeri genetik imzalar geliştirme olasılıklarına göre farklı fare türlerini sınıflandırdıktan sonra, gen ortak ifade ağı analizini kullanarak bunu daha da araştırdı. Bu gen ortak ifade analizi, insan IBH'nın bilinen genetik imzalarıyla ilgili iki farklı gen kümesini tanımladı.

Araştırmacılar ardından, bu genlerin işlevine ve nasıl kontrol edildiklerine baktılar. IBH ile ilişkili modüllerin her ikisi de, Crohn hastalığında bilinenler dahil olmak üzere, büyük ölçüde bağışıklık tepkisi ile ilgili genlerden oluşuyordu. Ancak farelerdeki farklı duyarlılığın ardındaki genetik etmenler hâlâ anlaşılamadı.

RİSK GENLERİYLE ÇAPRAZ KONTROL

Özellikle yüksek yağlı bir diyetin ardından bağırsak iltihabını etkileyen aday genleri bulmak ve çevre ile etkileşime giren genlerin kantitatif özellik lokuslarını (QTL) belirlemek için QTL analizi yapıldı. Sonuçta, farelerde kronik bağırsak iltihabı ile ilişkili bir QTL ortaya çıkartıldı. QTL kapsamındaki genlerin insan IBH'ında bir rol oynayıp oynayamayacağını görmek için de UK Biobank'tan genom çapında ilişkilendirme çalışması verileri kullanılarak bir analiz yapıldı.

 IBH için risk genleriyle çapraz kontrol edildi. Böylece EPHA6 ve MUC4 olarak adlandırılan iki olası gen adayı belirlendi. Ek olarak, IBH, Crohn hastalığı ve ülseratif kolit için halka açık genetik varyasyon verilerini kullanarak, kolonun bir bölümünde MUC4 geninin artan ifadesinin insanlarda IBH riskini artırabileceğini gösteren kanıtlar bulundu.

EPFL Biyomühendislik Enstitüsü’nden Prof. Johan Auwerx, sonuçların, iki gen adayının bağırsak kronik iltihabında inflamatuvar bozukluklara yol açabilecek önemli potansiyel rollerine işaret ettiğini vurguladı.

Çalışma; genetik arka planın bilindiği ve ortamın kontrol edilebildiği GRP farelerini kullanan sistem genetiği yaklaşımlarının, Birleşik Krallık Biobank'ın insan genomu çapında ilişkilendirme çalışmaları ile birleştirildiğinde, insan hastalarına genellenebilen karmaşık bir hastalıkta aday genlerin önceliklendirilmesini sağlayabileceğini ve  klinik değeri olabileceğini gösteriyor.

Orijinal makale erişim linki: https://elifesciences.org/reviewed-preprints/87569v2