Erkeklerde melanom neden daha ölümcül?

Johns Hopkins Kimmel Kanser Merkezi bilim insanları tarafından insan hücreleri ve fareler üzerinde yürütülen araştırmanın sonuçları, fibroblastlarda yaşa bağlı değişikliklerin erkeklerde agresif, tedaviye dirençli melanom gelişimine katkıda bulunduğunu öne sürüyor. Ashani Weeraratna, PhD, Bloomberg Seçkin Profesörü Johns Hopkins Biyokimya ve Moleküler Biyoloji Bölümü Başkanı E.V. McCollum tarafından yönetilen araştırmada, insan derisi fibroblastlarının (derinin yapısını oluşturan hücreler) çoğalma ve stres tepkisi ile yaşa ve cinsiyete özgü değişiklikler gösterdiği ve erkek fibroblastlarının reaktif oksijen türlerinin (ROS) yüksek seviyeleri nedeniyle daha hızlı yaşlandığı bulundu.

Çalışmalar ayrıca kemik morfogenetik proteini 2'nin (KMP2) yaşlı erkek dermal mikro ortamında salgılandığını ve bunun BRAF/MEK inhibisyonuna dirençli invaziv melanomayı indükledigini gösterdi. Daha ileri araştırmalar, KMP2 aktivitesinin inhibe edilmesinin, bu istilacı tümör fenotiplerinin gelişimini bloke ettiğini ve melanom hücrelerini BRAF/MEK inhibisyonuna karşı duyarlı hale getirdiğini gösterdi.

HEDEFE YÖNELİK TEDAVİ DİRENCİNİ ETKİLİYOR

Şu anda Philadelphia Fox Chase Kanser Merkezi’nde Yrd. Doç. Dr. Yash Chhabra'nın eş liderliğindeki araştırma ekibi, Cell'de yayımlanan çalışmaları hakkında "Yaşlı melanom tümörü mikroçevresinde cinsiyete bağlı etkilerin, istilayı ve hedefe yönelik tedavi direnci etkilediğini" belirtti. Melanomdaki cinsiyet farklılıklarını ve yaşla birlikte içsel hücresel değişiklikleri anlamak, hem tümör agresifliğini hem de tedavi yanıtını etkileyen kişiselleştirilmiş tedavilere yönelik yeni farmakolojik hassasiyetlerin belirlenmesine yardımcı olacaktır.

Potansiyel olarak ölümcül bir cilt kanseri olan melanom gelişme riski, yaşla birlikte artar. Araştırmacılar, "Yaşlı hastaların (>55 yaş), melanom tanılarının %40'ını oluşturduğunu ve sıklıkla ileri evrelerde teşhis edildiğini ve melanomaya özgü sağkalım genç hastalara kıyasla azalmış durumda olduğunu" belirtti. Dr. Weeraratna, erkeklerin kadınlara göre daha fazla risk altında olduğunu ve özellikle ileri yaşlarda daha agresif, tedavisi zor melanom geliştirme eğiliminde olduklarını söyledi. Ancak cinsiyete bağlı bu farklılığın nedeni bilinmiyor.

Dr. Weeraratna ve ekibi, tümör mikroçevresindeki (TMÇ) normal hücrelerde yaşa bağlı değişikliklerin kanser sonuçlarına katkıda bulunduğunu gösterdi.

CİNSİYET VE YAŞ ETMENLERİ

Fibroblastlar, cilde yapısını ve gücünü veren bir protein olan kolajeni üretir. Önceki araştırmalarda Dr. Weeraratna ve araştırma ekibi, fibroblastlarda yaşa bağlı değişikliklerin melanom tümör hücrelerinin yayılmasını teşvik ettiğini ve daha kötü sonuçlara yol açtığını göstermişti. Laboratuvarlarında yapılan önceki çalışmalar, yaşlı dermal fibroblastların melanom hücrelerinde "fenotip değişimini" teşvik ettiğini göstermişti. Arastırmacılar daha önceki çalışmalarında yaşlanan mikro ortamların, değişen fibroblast sekretomlarının bir sonucu olarak melanom istilasını ve metastazı desteklediğini ve bu değişikliklerin yaşa bağlı klinik sonuçlara katkıda bulunduğunu göstermişti. Erkek ve kadın TMÇ arasındaki moleküler devrelerdeki temel farklılıkları anlamak, melanom ilerlemesinin ve tedavi direncinin altında yatan moleküler temeli belirlemek için önemli.

Araştırmacılar yaş ve cinsiyete bağlı değişikliklerin melanomda cinsiyete bağlı eşitsizliklere katkıda bulunup bulunamayacağını öğrenmek istediler. Weeraratna "Melanomun erkeklerde kadınlara göre çok daha agresif olduğunu" ve "Tümörlerin etrafındaki normal hücrelerin erkeklerde kadınlara göre farklı mı yaşlanıyor? sorusunu sorduklarını" vurguladı.

ERKEKLERDE DNA HASARI DAHA YÜKSEK

Farklı yaşlardaki erkek ve kadın melanom hastalarından alınan fibroblastların analizi de dahil olmak üzere bilim insanlarının yeni bildirdiği çalışmada, fibroblastların erkeklerde ve kadınlarda farklı şekilde yaşlandığını, erkek fibroblastlarda meydana gelen yaşa bağlı değişikliklerin daha agresif, tedavi edilmesi zor melanom oluşumuna katkıda bulunduğunu doğrulamaktadır. Araştırmacılar melanom tümör hücrelerini yaşlı erkek veya dişi farelere naklettiklerinde, erkek farelere nakledilen hücrelerde daha fazla DNA hasarının biriktiğini buldular.

Tümör mikro ortamını oluşturan erkek fibroblastlarda yaşa bağlı değişiklikler, DNA hasarındaki farklılıklardan sorumludur. Yaşlı insandaki erkek ve dişi fibroblastları karşılaştıran deneylerde araştırma ekibi, erkek fibroblastların hücreleri strese sokan ve onlara zarar veren reaktif oksijen türlerini biriktirdiğini keşfetti. Bu veriler, yaşlı erkek TMÇ'deki stromal hücrelerin, kadın TMÇ'ne kıyasla melanom tümörlerinde daha fazla oksidatif strese neden olduğunu gösteriyor. Ayrıca yaşlı erkek fibroblastların, genellikle kemik ve kıkırdak gelişiminde rol oynayan bir protein olan kemik morfojenik protein 2'yi (KMP2) daha yüksek seviyelerde ifade ediyor.

TEDAVİYE KARŞI DİRENÇ ARTTI

Genetik veya rekombinant protein yaklaşımları kullanılarak KMP2 üretiminin arttırılması, melanom hücrelerinin daha istilacı ve hedefe yönelik antikanser tedavilerine karşı dirençli olmasına neden oldu. Tersine, doğal bir inhibitör kullanarak KMP2 üretiminin bloke edilmesi, onları hem erkek hem de dişi farelerde antikanser tedavilerine karşı daha duyarlı hale getirdi. Bilim insanları, "Bu çalışmalardan elde edilen bulguların, KMP2 aktivitesinin azaltılmasının, melanom tümörlerini yavaş döngülü, istilacı, tedaviye dirençli bir fenotipten daha proliferatif, tedaviye duyarlı bir fenotipe dönüştürdüğünü desteklediğini" belirtti. Mutant melanom modellerindeki deneylerden elde edilen sonuçlar "TMÇ içinde farklı şekilde salgılanan faktörlerin, konağın yaşına ve cinsiyetine bağlı olarak tedavi yanıtlarını belirleyebildiğini açıkça göstermekte.

BUGÜNE IŞIK TUTAN SONUÇLAR

Çalışmanın kanser araştırmaları için önemli sonuçları var. Şu anda klinik öncesi kanser çalışmalarının çoğunda genç fareler kullanılıyor. Ancak yeni bildirilen bulgular, yaşlı farelerde ve yaşlanan insan hücrelerinde kanser çalışmasının gerekli olduğunu gösteriyor. Dr. Weeraratna, "Ayrıca erkeklerin ve kadınların terapilere farklı tepki verip vermediğini anlamak ve terapilerini hem cinsiyete hem de yaşa bağlı farklılıklara göre daha iyi uyarlamak gerektiğinin" altını çizdi. Yaşlanan TMÇ'nin cinsiyete bağlı rolüne ilişkin veriler iki önemli noktayı vurguluyor. Birincisi, klinik araştırma tasarımında ve klinik öncesi hayvan modellerinde cinsiyet ve yaşın bir değişken olarak dahil edilmesinin önemi ve ikincisi, melanom prognozu ve tedavi yöntemlerinin seçimine ilişkin karar verme sürecine dahil edilmesinin gereği.

Araştırma ekibi şimdi, melanom hücrelerini çevreleyen bağışıklık sistemi hücrelerinde yaş ve cinsiyete bağlı değişikliklerin, tümörlerin melanom tedavisinde giderek daha fazla kullanılan bağışıklık hücresini güçlendirici tedavilere ne kadar iyi yanıt verdiğini nasıl etkilediğini araştırıyor. Ayrıca pankreas kanseri de dahil olmak üzere diğer kanserlerdeki yaş ve cinsiyete bağlı değişiklikleri de incelemek istiyorlar.

Orijinal makale erisim sayfası: https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00904-8