Eski bir antibiyotik dirençli tümörü yendi

Dana-Farber Kanser Enstitüsü bilim insanları, 1950'lerde geliştirilen ve yerini büyük ölçüde yeni ilaçlara bırakan bir antibiyotiğin, ortak bir genetik kusura sahip kanser hücrelerini etkili bir şekilde hedef aldığını ve öldürdüğünü keşfettiler. Araştırmacılar laboratuvarda hücre hatlarında ve fare tümör modellerinde yapılan çalışmalarda, novobiyosinin, normalde hasarlı DNA onarım genlerinden BRCA1 veya BRCA2’de mutasyonu olan tümör hücrelerini seçici olarak nasıl öldürdüğünü gösterdiler. İlaç, DNA onarım aksaklıkları olan kanserler için birincil tedavi haline gelen PARP inhibitörlerine (PARPi) dirençli tümörlerde bile etki gösterdi. Yeni bulgular, araştırmacıları ilgili genetik anormallikleri taşıyan tümörleri olan hastalar için klinik novobiyosin çalışması açmaya teşvik etti.

Susan F. Smith Kadın Kanserleri Merkezi ve Dana-Farber DNA Hasar ve Onarım Merkezi direktörü Alan D'Andrea, novobiyosini tek başına ve diğer ajanlarla kombinasyon halinde, tümörleri ilaca tam bir yanıt göstermeyen moleküler özelliklere sahip hastalarda test etmeyi dört gözle beklediklerini belirtti. Araştırma Nature Cancer dergisinde "Sınıfında birinci bir polimeraz teta inhibitörü seçici olarak homolog rekombinasyon anomalisi olan tümörleri hedefler" başlığıyla yayımlandı.

BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki kusurlar, hücrelerin homolog rekombinasyon (HR) olarak bilinen bir mekanizma yoluyla DNA onarımını gerçekleştirme yeteneğine zarar verebilir. HR aracılı DNA onarım eksikliği birçok tümör türünün başlamasında ve ilerlemesinde rol oynamasına rağmen, ayrıca terapi için potansiyel yollar ve hedefe yönelik tedavi fırsatları yaratmıştır. "HR eksikliği, BRCA1 / 2 mutasyonlu tümörlerin PARPi'ye aşırı duyarlılığı ile örneklendiği gibi, hedefe yönelik tedavi için benzersiz fırsatlar da sağlar. Ancak, tümörler başlangıçta PARPi tedavisine yanıt verebilse de, tedaviye direnç gelişmekte, HR genlerinde mutasyonlu tümörleri olan hastalarda bu tür ilaçların klinik etkinliğinde önemli bir engel olarak ortaya çıkmakta. Araştırma ekibi, PARPi direncinin çeşitli mekanizmaları tanımlanmış olsa da, bu tür direncin üstesinden gelmek için etkili bir yöntemin hâlâ olmadığına dikkat çekti.

İKİ ARAŞTIRMA ETKİLİ OLDU

PARP inhibitörleri, tümör hücrelerinin ek genetik hasar biriktirmesine izin vererek, esasen hücreleri etkisiz hale getiriyor ve ölmelerine neden oluyor. Birçok hasta için etkili olsa da kanser sonunda dirençli hale geliyor ve yeniden büyümeye başlıyor. Bu direncin üstesinden gelebilecek ilaçlara acilen ihtiyaç var.

Kalıtsal veya edinilmiş BRCA mutasyonları meme, yumurtalık, prostat ve pankreas kanserlerinin büyük bir yüzdesinde bulunur. Novobiyosinin PARP inhibitörüne dirençli tümörlere karşı etkili olduğu keşfi, tümör hücrelerinde anahtar bir enzim üzerine yapılan iki araştırma dizisinin bir araya gelmesi ile oldu. 2015 yılında yayımlanan bir çalışmada, D'Andrea ve meslektaşları, yetersiz işleyen BRCA1 ve BRCA2 genlerine sahip tümörlerin, büyümeleri ve hayatta kalmaları için POLQ olarak bilinen bir enzime aşırı bağımlı olduğunu buldular.

Araştırma ekibi, Nature Cancer makalesinde POLQ’nun, HR eksikliği olan tümörlerin tedavisi için umut verici yeni bir ilaç hedefi olarak ortaya çıktığını belirtti. Ayrıca POLQ ifadesinin, HR'si kusurlu meme ve yumurtalık tümörlerinin alt tiplerinde özellikle yüksek olduğunu, bu durumun HR kaybını telafi ederek yedek DNA çift sarmal kopması onarımına aracılık ettiğini vurguladılar. Sonuç olarak, POLQ, HR ile sentetik öldürücüdür ve HR eksikliği olan tümörlerde POLQ inhibisyonu hücre ölümüne neden olur. Araştırma ayrıca, POLQ'nun azalması veya tükenmesinin, HR eksikliği olan tümörleri öldürmede PARPi ile sinerjik olarak hareket ettiğini gösterdi.

Çalışmada araştırma ekibi, BRCA eksikliği olan tümörlerde, bazıları yeni, bazıları onaylanmış ilaçlarda kullanılan binlerce molekülü, herhangi birinin tümör büyümesi üzerinde bir etkisi olup olmadığını görmek için taradı. Taramalar laboratuvar hücre hatlarında ve organoidlerde (üç boyutlu tümör dokusu kültürleri) ve hayvan modellerinde gerçekleştirildi.

Test edilen çok sayıda molekül ve ilaç arasında novobiyosin, normal hücrelere zarar vermeden tümör hücrelerini öldürme yeteneğiyle öne çıktı. Çalışmalar, novobiyosinin doğrudan POLQ'nun ATPaz alanına bağlandığını, ATPaz aktivitesini inhibe ettiğini ve bunun POLQ tükenmesi ile aynı etkilere sahip olduğunu gösterdi.

Çalışmalar, novobiyosinin farelerde BRCA1 eksikliği olan tümörlerin büyümesini güçlü bir şekilde bastırdığını ve ayrıca laboratuvarda yetiştirilen HR eksikliği olan tümör hücrelerinde hücre ölümünü indüklediğini doğruladı. Araştırmacılar, novobiyosin ve PARPi olaparib ile kombinasyonunun, HR eksikliği olan bir insan yüksek dereceli seröz yumurtalık karsinomundan üretilen tümörleri taşıyan hastadan türetilmiş bir ksenograft fare modelinde (PDX) tam tümör gerilemesine yol açtığını gösterdiler. Tek başına novobiyosin tedavisi de bir miktar tümör gerilemesine yol açarken, olaparib monoterapisinin tümör büyümesini inhibe etmede çok az etkisi oldu. Bilim insanları, novobiyosinin, HR eksikliği olan tümörlerde daha iyi etkinlik elde etmek ve ilaç direncini önlemek için PARPi ile kombinasyon halinde faydalı olabileceğini belirtti. Ayrıca araştırmacılar ilaç kombinasyonunun normal fare dokusu için önemli bir toksisite göstermediğini de bildirdiler.

Novobiyosin monoterapisi, germline BRCA1 mutasyonları olan ve PARPi direnci kazanmış bir hastadan türetilen tümörleri taşıyan farelerde büyük ölçüde tümör büyümesini azalttı. Buna karşılık, Olaparib'in de etkisiz olduğu bulundu, bu da PARP inhibisyonu ve novobiyosin arasında çapraz direnç olmadığını gösteriyor. Ve daha da önemlisi, novobiyosin ve olaparib kombinasyonunun, ilk iki haftada tümör gerilemesi ile tümör büyümesini engelledi. Bu veriler, novobiyosinin BRCA1 mutasyonlu, PARPi'ye dirençli tümörlerin in vivo büyümesini engelleyebileceğini ve novobiyosin ile bir PARPi kombinasyonunun en azından bazı PARPi'ye dirençli tümörlerin tedavisinde özellikle etkili olduğunu gösteriyor.

30 YIL SONRA AYDINLANDI

Araştırmacılar novobiyosin hakkındaki tıbbi literatüre baktıklarında, şaşırtıcı bir şekilde, ilacın bir antibiyotik olarak geliştirilip kullanılırken, 1990'ların başında, tedavisi zor kanserli hastalar için yapılan bir klinik deneyde test edildiğini buldular. Hastaların çoğunun ilaçtan fayda görmediğini, ancak az sayıda hastanın kanserinin gerilediğini veya stabilize olduğunu gördüler. D'Andrea, o sırada kimsenin ilacın hedefinin ne olduğunu bilmediğine dikkat çekti. Şimdi bunu bildiklerini ve sonuç olarak, hangi hastaların bundan fayda sağlayabileceğine dair bir göstergelerinin olduğunu vurguladı.

Çalışma sonuçlarına dayanarak, Dana-Farber araştırmacıları, PARP inhibitörlerine direnç kazanmış BRCA mutasyonu olan kanserli hastalar için klinik bir novobiyosin denemesi başlatacaklar.

Özgün içerik: https://www.nature.com/articles/s43018-021-00203-x