Gen terapisi bir yol açtı: Kanser hücreleri devredışı

Bilim insanlarının son çalışmasına göre, kelimenin tam anlamıyla kanser hücrelerinin enerji merkezlerine (mitokonri) ışık tutarak bu enerji güç kaynaklarına zarar veriyor ve yaygın kanser hücresi ölümünü tetikliyor. Araştırma sonuçları "mLumiOpto, Kanser Tedavisinde Mitokondriyal Hedefli Bir Gen Terapisidir" başlığıyla Cancer Research’de yayımlandı. Deneyler, hedefe yönelik tedavinin farelerde glioblastoma beyin tümörlerini ve agresif meme kanseri tümörlerini küçültmede etkili olduğunu gösterdi.

HÜCRE ÖLÜMÜ SAĞLADI

Araştırma ekibi, hücre içinde ışıkla etkinleşen ve elektrik akımlarını indükleyen bir teknikle (mLumiOpto) bu hücresel enerji merkezlerinin (mitokondri) içindeki yapıları parçalama zorluğunun üstesinden geldiğini belirtiyor.

Ohio Devlet Üniversitesi Biyomedikal mühendisliği ve Cerrahi profesörü Dr. Lufang Zhou, "Mitokondi zarını bozarak, mitokondrinin işlevsel olarak enerji üretemediğine veya bir sinyal merkezi olarak çalışamadığına” dikkat çekti. Bu durum programlanmış hücre ölümüne ve ardından DNA hasarına neden olur. Araştırma bu iki mekanizmanın rol oynadığını ve kanser hücrelerini öldürdüğünü gösterdi.

Prof. Dr. Zhou, araştırmada, gen terapisini kanser hücrelerine tam olarak iletmek için kullanılan parçacıkları geliştiren, Ohio Eyalet Üniversitesi kimya ve biyomoleküler mühendislik profesörü Dr. X. Margaret Liu ile işbirliği yaptı. Prof. Zhou ve Prof. Liu aynı zamanda Ohio Eyalet Üniversitesi Kapsamlı Kanser Merkezi'nde araştırmacıdır.

KANSER KARŞITI TERAPÖTİK HEDEF

Mitokondri, yıllardır ilgi çekici bir anti-kanser terapötik hedefi olarak görülüyor, ancak geçirgen olmayan iç zarları bu çabaları zorlaştırıyor. Prof. Zhou'nun laboratuvarı, beş yıl önce, iç zarın kırılganlığından (yapısını sağlam tutan ve işleyişini yolunda tutan bir elektrik yükü farkı) nasıl yararlanılacağını bularak kodu çözdü.

Mitokondriye karşı farmasötik bir reaktif kullanmaya yönelik önceki girişimler, kanser hücrelerindeki belirli aktivite yollarını hedef alıyordu. Araştırmacıların yaklaşımı, hücreleri öldüren bir süreci etkinleştirmek için dış genleri kullanarak mitokondriyi doğrudan hedef alıyor. Bu çalışmada farklı türdeki kanser hücrelerini öldürmede özellikle iyi bir sonuç alınabileceği gösterildi.

Prof. Zhou'nun daha önceki hücre çalışmaları, mitokondriyal iç zarın, elektrik akımları oluşturan bir protein tarafından bozulabileceğini gösterdi ve araştırmacılar, ışıkla indüklenen bu proteini bir lazerle etkinleştirdi. Yeni çalışmada teknolojinin klinik kullanıma dönüştürülmesinde kritik önem taşıyan dahili bir ışık kaynağı yaratıldı.

Strateji, iki tür molekül için genetik bilginin iletilmesini içeriyor: CoChR olarak bilinen ve pozitif yüklü akımlar üretebilen ışığa duyarlı bir protein ve biyolüminesans yayan bir enzim. Değiştirilmiş bir virüs parçacığına paketlenen ve kanser hücrelerine iletilen proteinler, genlerin mitokondride ifade edilmesiyle üretilir. Belirli bir kimyasalın takip eden enjeksiyonu, enzimin ışığını açarak CoChR'yi etkinleştirir ve bu da mitokondriyal çöküşe yol açar.

Mücadelenin diğer yarısı ise bu tedavinin normal hücrelere müdahale etmemesini sağlamak olacak.

SİSTEMİN İYİLEŞTİRİLMESİ

Çalışmadaki dağıtım sisteminin temeli, genleri taşımak ve terapötik amaçlar için ifadelerini teşvik etmek üzere tasarlanmış, iyi karakterize edilmiş adeno-ilişkili virüstür (AAV). Araştırma ekibi, yalnızca kanser hücrelerinde CoChR ve biyolüminesans enziminin ekspresyonunu artırmak için bir promoter protein ekleyerek sistemi kanser özgüllüğünü artıracak şekilde geliştirdi. Araştırmacılar ayrıca AAV'yi, gen yüklü virüsü insan kanında ve biyolojik sıvılarda dolaşan hücre dışı keseciklere benzeyen doğal bir nanotaşıyıcı içinde kaplayan insan hücrelerini kullanarak ürettiler.

Prof. Liu, "Bu yapının insan vücudunda stabiliteyi garanti ettiğini çünkü bu parçacığın bir insan hücre hattından geldiğini" vurguladı.

Son olarak araştırmacılar, kanser hücresi yüzeylerindeki reseptörleri tanımak için tasarlanmış bir monoklonal antikor geliştirdi ve dağıtım parçacığına ekledi.

Prof. Lin "Bu monoklonal antikorun belirli bir reseptörü tanımlayabildiğine, böylece kanser hücrelerini bulduğuna ve terapötik genleri dağıttığına” dikkat cekti. Araştırmacılar kansere özgü bir destekleyici ve kanseri hedef alan bir nanoparçacık ile AAV'ler inşa ettikten sonra, bu tedavinin birden fazla kanseri tedavi etmede çok güçlü olduğunu buldular. Fare modellerinde yapılan deneyler, gen terapisi stratejisinin, hızlı büyüyen, tedavisi zor iki kanserde (glioblastoma beyin kanseri ve üçlü negatif meme kanseri) tedavi edilmeyen hayvanlara kıyasla tümör yükünü önemli ölçüde azalttığını gösterdi. Tedavi, tümörleri küçültmenin yanı sıra glioblastomalı farelerin hayatta kalma süresini de uzattı.

PATENT BAŞVURUSU YAPILDI

Hayvan görüntüleme çalışmaları da gen terapisinin etkilerinin kanser dokusuyla sınırlı olduğunu ve normal dokuda tespit edilemediğini doğruladı. Sonuçlar ayrıca, monoklonal antikorun eklenmesinin, tümör mikroçevresindeki kanser hücrelerine karşı bir bağışıklık tepkisinin uyarılması gibi ek bir faydaya sahip olduğunu ileri sürdü.

Araştırma ekibi, mLumiOpto'nun glioblastoma, üçlü negatif meme kanseri ve diğer kanserlerdeki ek potansiyel terapötik etkilerini araştırıyor. Ohio Eyaleti, teknoloji için geçici bir patent başvurusunda bulundu.

Orijinal makale erişim sayfası: https://aacrjournals.org/cancerres/article-pdf/84/23/4049/3520143/can-24-0984.pdf