İkizlerle yapılan MS araştırması yeni ufuklar açtı

Bağışıklık hücrelerini düzenleyen genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşiminin sistematik analizleri, multipl sklerozun (MS) patofizyolojisini çözmede anahtardır. Ancak hasta popülasyonundaki genetik ve çevresel risk faktörlerinin çeşitliliği bu tür çalışmaları karıştırmakta ve zorlaştırmaktadır.

Bu engelin üstesinden gelmek için, yeni bir çalışma, her iki tek yumurta (monozigotik) ikiz kardeşin de aynı genetik ve erken yaşam çevresel riskleri taşıdığı, ancak yalnızca bir kardeşin MS'den etkilendiği özdeş ikizlerde dolaşımdaki bağışıklık hücre tiplerinin moleküler imzalarını analiz etti.

Çalışmanın yürütücüsu Zürih Üniversitesi (UZH) Deneysel İmmünoloji Enstitü profesörü Burkhard Becher, genetik olarak özdeş iki bireyin bağışıklık sisteminin bir vakada önemli inflamasyona ve büyük sinir hasarına nasıl yol açtığı ve diğerinde hiç hasara neden olmadığı konusundaki temel soruyu araştırdıklarını vurguladı. 

Çalışma, MS için uyumsuz ikizlerdeki epitopları, transkriptomları ve T hücresi klonal popülasyonlarını karşılaştırmak için dizileme (CITE-seq) yoluyla epitopların ve transkriptomların hücresel indekslenme ile yüksek verimli kütle sitometrisini birleştirir. Bu, çalışma ekibinin MS'den etkilenen ikizlerde ve ikiz olmayan diğer MS hastalarında bulunan miyeloid ve yardımcı T hücrelerindeki değişiklikleri tanımlamasını sağladı.

ÇALIŞMA DERİNLEŞTİRİLECEK

Bulgular Nature dergisinde "İkiz çalışması, multipl sklerozda kalıtsal olmayan bağışıklık bozukluklarını ortaya koyuyor" başlığıyla yayımlandı. 

MS'de, hastaların kendi bağışıklık sistemleri onlara karşı dönerek, giderek merkezi ve periferik sinir sistemlerine saldırır ve nörolojik defisitlerle sonuçlanır. Bunlar uyuşukluk ve karıncalanma ile başlar ancak yavaş yavaş görme bozuklukları, motor bozukluklar, felç ve bilişsel bozukluklara doğru ilerler. Yaklaşık 200 genetik lokusa ve viral enfeksiyonlar, düşük D vitamini seviyeleri ve MS ile bağlantılı sigara tütünü gibi çeşitli çevresel risk faktörlerine rağmen, hastalığın nedeni hâlâ belirsizdir.

MS'nin hem genetik hem de çevresel etkiler tarafından yönlendirildiği gerçeği, MS için çevresel tetikleyicileri ve bunların bağışıklık sistemi üzerindeki etkilerini tam olarak yakalamayı imkansız kılıyor.  Son on yılda yapılan çalışmalar, MS gelişiminde genetik varyantların gerekliliğinin açıkça altını çizmiş olsa da, çevresel faktörler de önemli bir rol oynamakta. UZH Deneysel İmmünoloji Enstitüsü doktora öğrencisi Florian Ingelfinger, çalışmalarında, bağışıklık sisteminin bileşiminin yaklaşık yarısının genetik tarafından belirlendiğini gösterebildiklerine dikkat çekti.

Becher ve çalısma ortakları, LMU Klinik Nöroimmünoloji Enstitüsü Doktorantları Lisa Ann Gerdes ve Eduardo Beltrán, genetik risk faktörlerinin kendi başlarına MS'u tetiklemek için yeterli olmadığını göstermek için 61 çift genetik olarak tek yumurta ikizi üzerinde çalıştılar. Gerdes, sağlıklı ikizlerin de MS için maksimum genetik riske sahip olsalar da, hastalığın klinik belirtilerini göstermedilerini vurguladı.

T HÜCRELERİNİN AŞIRI AKTİVASYONU

Çalışma Ekibi, bağışıklık hücreleri arasında, özellikle sitokin reseptörleri aracılığıyla iletişim gördüler. Bu etkilenen ve etkilenmeyen ikizlerin bağışıklık profilleri arasındaki en büyük farklılıkları gösterdi. MS hastalarında, spesifik sitokinlere karşı artan hassasiyet, dolaşımdaki T hücrelerinin anormal aktivasyonu ile sonuçlandı. Bu  daha sonra beyne ve omuriliğe sızarak hasara neden olmakta.

Genetik yatkınlığı kontrol etmeyen daha önceki MS çalışmalarının aksine, uyumsuz ikizlerden oluşan benzersiz bir kohort üzerinde yapılan bu çalışma, genetiğin ve çevrenin MS üzerindeki spesifik etkilerine ilişkin bilgiler sağlamakta ve genetik ve çevresel risk faktörleri ile etkilenmiş MS'te fonksiyonu etkilenen bağışıklık bileşenlerini saptamaya yardımcı olacaktır.

Yaklaşan deneylerde çalışma ekibi, bu araştırmada tanımlanan T hücreleri ve monositlerdeki saf bağışıklık imzalarına daha yakından bakmayı ve bunların etkilerini MS'in klinik öncesi modellerinde ve terapi denemelerinden alınan klinik örneklerde test etmeyi amaçlıyor.

Özgün içerik: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04419-4.pdf