İnsülin sinyalini arttırmak otizmi tedavi edebilir

Genetik bir değişikliğin beyindeki insülin sinyalini ve glikoz metabolizmasını nasıl etkilediğini keşfeden Lancaster Üniversitesi bilim insanlarına göre, insülin sinyalini artıran ilaçlar otizmin tedavisinde etkili olabilir.

İnsan genomunda, bazı insanlarda DNA’nın küçük kısımlarının duplike olduğu veya silindiği gösterilmiştir (kopya sayısı varyasyonu). Bu genetik değişikliklerin bazıları nörogelişimsel sorunlara neden olur. Örneğin, Neurexin1 geninin silinmesiyle sonuçlanan kromozom 2p16.3'te DNA silinmesi olan kişiler, genellikle nörogelişimsel gecikme ve bilişsel sorunlar yaşarlar. 2p16.3 gen silinmesi olan kişilerde, otizm, şizofreni ve Tourette sendromu da dahil olmak üzere nörogelişimsel bozukluklar geliştirme olasılığı, bu bölgesi normal olan kişilere göre 14 ila 20 kat daha fazladır.

Neurexin1 gen silinmesinin prefrontal kortekste glikoz metabolizmasını azalttığını gösteren Lancaster ekibi, dünya çapında bu tip DNA silinmesine sahip tahmini iki ila üç milyon insan olduğunu, ancak şu anda ortaya çıkan bilişsel problemler için etkili bir ilaç tedavisi olmadığını vurguladı. Prefrontal korteks bilişsel esneklik ve dikkat dahil olmak üzere üst düzey bilişsel işlevlerde yer alan kilit bir beyin bölgesidir. Neurexin1 silinmesinin ayrıca prefrontal kortekste insülin reseptör sinyalini azalttığı ve bu bölgede görülen azalmış glikoz metabolizmasının altında yatan nedenin muhtemelen bu olduğu gösterildi.

Çalışma "Değişmiş medial prefrontal korteks ve dorsal raphé aktivitesi, genotipi belirler ve otizmle ilişkili 2p16.3 bölgesi silinmiş otizm fare modelinde anormal öğrenme davranışıyla ilişkilidir" başlığıyla  Otizm Research dergisinde yayımlandı.

ÇALIŞMA YÖNTEMİ

Araştırmacılar “Neurexin1 (NRXN1) heterozigot gen silinmesini içeren 2p16.3’ün, otizm ve diğer nörogelişimsel bozuklukları geliştirme riskini önemli ölçüde arttırdığını belirttiler.

Araştrmacılar "Nrxn1α heterozigotluğunun farelerde 14C-2-deoksiglukoz görüntüleme tekniğini kullanarak serebral metabolizma üzerindeki etkisini karakterize ettiler. Ayrıca araştırmacılar koku alma temelli bir ayrımcılık ve tersine öğrenme görevi ve lokomotor aktivitedeki performansı da değerlendirdiler. Serebral metabolizma ve Nrxn1α genotipi arasındaki öngörücü ilişkiyi test etmek için ise araştırmacılar karar ağacı sınıflandırıcılarını kullandılar. (Karar ağacı örnekleri sınıflandırmak içın basit bir temsildir.Verileri belirli parametrelere göre sürekli olarak böldükleri bir denetimli makine öğrenme biçimi)

 "Veriler, Nrxn1α heterozigotluğunun prefrontal korteks (medial prelimbik korteks, mPrL) hipometabolizmasını ve zıt olarak dorsal raphé çekirdeği (DRN) hipermetabolizmasını indüklediğini gösteriyor. Bu bölgelerdeki metabolizma biçimi, Nrxn1α genotipinin tahmini sınıflandırmasına izin vermekte. Azalmış mPrL glukoz kullanımı ile uyumlu olarak, Nrxn1α+/− farelerde prefrontal korteks insülin reseptörü sinyali azalmakta.

Çalışmada davranışsal olarak, Nrxn1α+/− farelerde, yeni bir ayrımcılığın öğrenildiği, tersine öğrenmenin düzeldiği ve doğru seçimler yapmak için artan bir gecikme süresi olduğu gösterildi. Ek olarak, erkek Nrxn1α+/− fareleri hiperlokomotor aktivite gösterdiler. Bağıntılı analizler, mPrL hipometabolizmasının Nrxn1α+/− farelerde görülen gelişmiş yeni koku ayrımcılığına katkıda bulunduğunu, DRN hipermetabolizmasının ise doğru seçimler yapmada artan gecikmeye katkıda bulunduğunu göstermektedir.

"Veriler, Nrxn1α heterozigotluğunun, bu hayvanlarda görülen bilişsel değişikliklere katkıda bulunan prefrontal korteks ve serotonin sistem işlevini etkilediğini göstermekte. Veriler ayrıca Nrxn1α+/− farelerinin otizmde ve 2p16.3 delesyonu ile ilişkili diğer nörogelişimsel bozukluklarda görülen bilişsel ve davranışsal değişiklikler için bir translasyonel model sağlamakta

KRİTİK BULGULAR

Neurexin1 gen silinmesinin prefrontal kortekste insülin sinyali ve glukoz metabolizması üzerinde etkisi olduğuna dair temel bulgu, insülin sinyalini artırmak için ilaçların kullanılmasının etkili bir terapötik strateji olabileceğini düşündürüyor.

Lancaster Üniversitesi araştırmacısı PhD Neil Dawson, yeni tedaviler geliştirmek için nörogelişimsel bozuklukların altında yatan nörobiyolojiyi daha fazla anlamaya acil bir ihtiyaç olduğuna dikkat çekti. Bilim insanları ayrıca Neurexin1'in silinmesinin, esnek olma yeteneğinde bir eksiklik de dahil olmak üzere, prefrontal kortekse bağlı bilişsel işlevlerde eksikliklere neden olduğunu gösterdiler. Ayrıca araştırma, Neurexin1'in silinmesinden kaynaklanan prefrontal kortekste azalan glikoz metabolizmasının, yeni durumlar yaşarken hiperaktif olmakla bağlantılı olduğunu gösterdi.

Neurexin1 silinmesinden etkilendiği belirlenen ikinci bir beyin bölgesi, artan aktivite gösteren dorsal raphé idi. Bu bölge, beyin boyunca yansıyan serotonin nöronlarının kaynağıdır, bu da Neurexin1 silinmesinin aynı zamanda serotonin nörotransmitter sistemini işlevsiz hale getirdiğini düşündürür.

Artık bu mekanizmaları hedefleyen ilaçlar, otizm, şizofreni ve Tourette sendromunda daha iyi tedaviler geliştirmek için devam eden araştırmaların bir parçası olarak görülebilecek.

Özgün içerik: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/aur.2685