Karaciğer hastalığına şifa olacak Yeni gen tedavisi yolda

Karaciğerin metabolik bir hastalığı için etkili bir gen tedavisinin ilk kanıtı, Crigler-Najjar sendromlu hastalarda bildirildi. Crigler-Najjar sendromlu hastalar için bir gen tedavisinin güvenliliğini ve etkililiğini değerlendiren faz I/II çalışmasında hiçbir ciddi yan etki bildirilmedi. Bulgular, tüm hastalarda (21 ila 30 yaş arası beş kadın) tedavinin güvenliğini ve toleransını doğrulamanın yanı sıra, en yüksek dozla tedavi edilen üç hastada sürekli etkililiği rapor edildi.

GEN YAPISI ÇÖZÜMLEMESİ

Deneme, Crigler-Najjar sendromlu vakalarda gen tedavisi kullanılarak karaciğer enzimi UGT1A1'in ifadesinin geri kazanılma olasılığını göstermekte... Gen yapısı (GNT 0003), bir AAV8 (Adeno ilişkili virus 8) vektörünü üridin difosfoglukuronat glukuronoziltransferaz 1A1 (UGT1A1) geninin bir kopyasıyla birleştirir.
Bu sonuçlar The New England Journal of Medicine'de "Crigler-Najjar Sendromlu Hastalarda Gen Terapisi" başlığıyla yayımlandı.

Fransa'da Hôpital Béclère, Clamart, çalışan Dr. Philippe Labrune, "30 yılı aşkın bir süredir Crigler Najjar hastalığı olan hastaların bakımıyla ilgilendiklerini" belirtti. Dr. Labrune "Bu araştırmanın yürütücüsü ve bu grubun en eski hekimi olarak, bu ilk sonuçların heyecan ve cesaret verici olduğuna’ dikkat çekti. Araştırmacılar önemli kısmın sonuçlarının bu gen terapisinin etkinliğini doğrulayacağını umuyor ve bundan eminler. Crigler Najjar hastalığına yönelik bir tedavi sağlamak ve diğer hepatik metabolik hastalıklar için de yeni umutların başlangıcı olabilir…

NADİR HASTALIKLAR ARASINDA

Crigler-Najjar sendromu, hastalarda karaciğerde konjuge olmayan bilirubinin glukuronidasyonu için gerekli bir enzim olan UDP-glukuronosiltransferaz eksikliğinin veya aktivitesinin olmadığı nadir, otozomal resesif (otozomal çekinik), kalıtsal bir hastalıktır. Bunun nedeni üridin difosfoglukuronat glukuronosiltransferaz 1A1 (UGT1A1) geninde olan bozukluktur.
Hastalık, hiperbilirubinemi (konjuge olmayan bilirubinin artan konsantrasyonu, hastalığın tezahürünün nedeni) ile kendini gösterir. Hızlı bir şekilde tedavi edilmezse, bilirubin birikmesi önemli nörolojik hasara neden olabilir ve ölümcül olabilir. Şu anda tek tedavi, günde 12 saate kadar fototerapi veya karaciğer naklidir.

GENETHON ÇATISI ALTINDA

Avrupa gen terapisi klinik araştırmasının sonuçları, kâr amacı gütmeyen kuruluş (STK) Généthon tarafından desteklenmekte. Çalışmaya Fransa, İtalya ve Hollanda'dan klinisyenlerin dahil oldu. Généthon tarafından tasarlanan aday ilaç, bilirubin düzeylerini tek bir intravenöz enjeksiyonla toksik eşiğin altına düşürdü. En yüksek dozla tedavi edilen üç hasta da, son 18 ay veya daha uzun sürede fototerapi kullanmayı bırakabildi.
Deneme, UGT1A1 geninin yeniden ifade edildiğini ve en yüksek dozla tedavi edilen üç hastada bilirubin seviyelerinde (tedaviden önceki 351 μmol/l'ye kıyasla ortalama 149 μmol/l'ye) büyük bir azalma olduğunu gösterdi. Fototerapiden sonraki toksik seviye, tedaviyi takiben 80 haftadan uzun sürede durduruldu. Önemli bir yan etki gözlenmedi. Tek semptom hepatik enzimlerdeki değişiklikler ve baş ağrıları olduysa da bunlar düzeltilebildi. Böylece, karaciğerin bu metabolik hastalığında bir gen tedavisinin etkinliğinin ilk kanıtı elde edilmiş oldu

HEMOFİLİDEN SONRA İKİNCİ

İtalya, Papa Giovanni XXIII Bergamo Hastanesi Genel Pediatri Direktörü Dr. Lorenzo D'Antiga, çalışmanın ilk sonuçlarının ekibi çok heyecanlandırdığını vurguladı. Hemofiliden sonra, gen tedavisi ile tedavi edilen bir sonraki hastalık Crigler Najjar sendromu oldu. Bu denemede, eksikliği etkilenen hastalarda şiddetli sarılığa neden olan, salgılanmayan bir proteinin sentezini yeniden sağlanması başarıldı. Araştırma ekibi projenin sonraki aşamalarına devam ederek stratejilerini iyileştirilebilecek diğer karaciğer hastalıklarını da dikkate alıyor.

Geçen Ocak ayında başlayan çalışmanın en önemli bölümünün amacı, karaciğerin olgunlaştığı yaş 10 ve üstü çocuklar da dahil olmak üzere daha fazla sayıda hastada gözlenen etkiyi teyit etmek. Böylece sonuçların kesinliğini doğrulayarak Fransız ve Avrupa merkezlerinde bir ürün lisans başvurusunu sağlayabilmek. Bugün için faz I/II klinik deneyinin amacı, Crigler-Najjar sendromunun ciddi bir formundan mustarip 17 hastada aday gen tedavisi ilacı GNT 0003'ü değerlendirmek.
Deneme 2017 yılında Avrupa'da dört merkezde başladı: Fransa (Clamart'ta Hôpital Béclère), İtalya (Bergamo'da Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII ve Hôpital Federico II) ve Hollanda (Amsterdam'da Akademik Tıp Merkezi).

Klinik çalışma linki: http://clinicaltrials.gov/show/NCT03466463
Orijinal makale erişim sayfası: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2214084#:~:text=Conclusions,78%20weeks%20after%20vector%20administration.