Lipid Nanopartikül Platformu, kan-beyin bariyeri aracılığıyla beyne mRNA taşıyor

Mount Sinai Icahn Tıp Fakültesi araştırmacıları, kan-beyin bariyerinin koruyucu doğası nedeniyle uzun süredir sınırlı olan bir zorluğu aştılar. Intravenöz enjeksiyon yoluyla beyne haberci RNA (mRNA) iletebilen bir lipit nanoparçacık sistemi geliştirdiklerini belirttiler.

Fare modellerinde ve izole edilmiş insan beyin dokusunda yapılan çalışma "Merkezi sinir sistemine mRNA iletimi için kan-beyin bariyerini geçen lipit nanopartikülleri" başlığıyla Nature Materials'da yayımlandı. Bilim insanlarına göre araştırmacılar, bu teknolojinin Alzheimer hastalığı, amiyotrofik lateral skleroz, beyin kanseri ve uyuşturucu bağımlılığı gibi çok çeşitli rahatsızlıklar için gelecekteki tedavilerin önünü açma potansiyelini ortaya koymakta.

Mount Sinai’de yapılan önceki araştırmalar, proteinler ve oligonükleotidler gibi büyük biyomoleküllerin merkezi sinir sistemine taşınması için bir platform sunmuş olsa da bu yeni çalışma farklı bir yaklaşıma odaklanıyor: mRNA'nın bariyer boyunca taşınması için özel olarak tasarlanmış lipit nanopartiküllerinin kullanılması…

mRNA'nın beyne yerleştirilmesi, bilim insanlarının beyin hücrelerine, eksik proteinleri değiştirerek, zararlı olanları azaltarak veya vücudun savunmasını aktive ederek hastalıkları tedavi etmeye veya önlemeye yardımcı olabilecek terapötik proteinler üretme talimatı vermesine olanak tanıyabilir.

Mount Sinai Icahn Tıp Fakültesi Icahn Genomik Enstitüsü ve Marc ve Jennifer Lipschultz Hassas İmmünoloji Enstitüsü üyesi, immünoloji ve immünoterapi profesörü, Yizhou Dong, "Çalışmalarının, kan-beyin bariyerini geçen lipit nanopartiküllerinin (BLNP'ler) mRNA'yı beyne güvenli ve verimli bir şekilde iletebildiğini gösterdiğini" vurguladı. Bu durum çeşitli nörolojik ve psikiyatrik bozukluklar için mRNA bazlı tedavilerin kullanılmasına yönelik fırsatlar yaratabilir.

Araştırma ekibi, lipitlerin kan-beyin bariyerini geçme yeteneklerini optimize etmek için bir lipit kütüphanesi tasarladı ve test etti. Bir dizi yapısal ve fonksiyonel analiz yoluyla, MK16 BLNP olarak adlandırılan ve FDA tarafından onaylanan mevcut lipit nanopartiküllerinden önemli ölçüde daha yüksek mRNA dağıtım verimliliği sergileyen bir kurşun formülasyonu belirlediler. Araştırmacılar, bu sistemin nanoparçacıkları bariyer boyunca hareket ettirmek için kaveola ve γ-sekretaz aracılı transsitoz (Maddelerin endositoz ile hücrenin bir yüzeyinden girmesi ve keseciklerle taşınarak diğer yüzeyinden dışarı bırakılması) dahil olmak üzere kan-beyin bariyeri içindeki doğal taşıma mekanizmalarından yararlanıyor..

Farede yapılan hastalık modellerinin kullanıldığı çalışmalarda, BLNP platformu terapötik mRNA'ları beyne başarılı bir şekilde ileterek klinik uygulama potansiyelini ortaya koydu.

"MRNA moleküllerinin merkezi sinir sistemine sistemik olarak iletilmesi, beyne ulaşmak için kan-beyin bariyerini (KBB) geçmeleri gerektiğinden zorludur. Burada, araştırmacılar KBB-geçiş modülleri ve amino lipitlerin konjuge edilmesiyle üretilen 72 KBB-geçiş lipidini tasarlayıp sentezlediler ve bunları mRNA dağıtımı için KBB-geçiş lipid nanoparçacıklarını birleştirmek için kullandılar.

Tarama ve yapı optimizasyon çalışmaları, beyne FDA onaylı lipit nanopartiküllerinin gösterdiğinden çok daha yüksek mRNA dağıtım verimliliğine sahip bir formülasyon ile sonuçlandı. Farklı fare modellerinde yapılan çalışmalar, KBB'ni geçen bu lipit nanopartiküllerinin, intravenöz enjeksiyonlardan sonra tüm beyindeki nöronları ve astrositleri transfekte edebildiğini ve çeşitli dozaj rejimlerinde iyi tolere edilebildiğini göstermektedir. Dahası, bu nanopartiküller mRNA'yı insan beyni ex vivo örneklerine iletebilir.

Genel olarak, bu KBB'ni geçen lipid nanopartiküller, mRNA'yı geniş beyin bölgelerindeki nöronlara ve astrositlere iletir, böylece bir dizi merkezi sinir sistemi hastalığını tedavi etmek için umut verici bir platform olur…

Dong, "Lipid nanoparçacık sistemlerinin, merkezi sinir sistemi bozuklukları için mRNA bazlı tedaviler geliştirme çabasında önemli bir adımı temsil ettiğini" belirtti. Çalışma, böyle bir yaklaşımın uygulanabilir olduğuna ve gen terapisinin veya mRNA terapötiklerinin rol oynayabileceği bir dizi hastalığa uyarlanabileceğine dair kanıt sağlamakta…

Araştırmacılar, uzun vadeli güvenlik ve etkinliği değerlendirmek için FDA yönergelerine uygun toksikoloji çalışmaları da dahil olmak üzere ek çalışmalara ihtiyaç olduğunu belirtti. Gelecekteki araştırmalar klinik uygulanabilirligi teknolojisini geliştirmeye odaklanacak.

Orjinal makaleden modifiye edilmiştir. https://www.nature.com/articles/s41563-024-02114-5