MS için ilk potansiyel tedavi seçeneği

Cleveland Klinik liderliğinde oral Bruton tirozin kinaz inhibitörü Tolebrutinib'in (başlangıçta lenfomaları ve ilgili kan bozukluklarını tedavi etmek için geliştirilen bir grup ilaç olan) klinik denemesi, tekrarlamayan sekonder progresif multipl skleroz (SPMS) hastalarında altı aylık doğrulanmış sakatlık ilerlemesinin başlangıcında %31'lik bir gecikme olduğunu göstermiştir.

Bu çalışma New England Journal of Medicine'de “Tolebrutinibin tekrarlamayan sekonder progresif multipl sklerozisde kullanımı” başlığıyla yayımlandı.

Faz III HERCULES denemesinin (NCT04411641) ilk hakemli sonuçları da San Diego'daki Amerikan Nöroloji Akademisi 2025 Yıllık Toplantısı'nda klinik denemeler genel oturumunda sunuldu. Veriler, Tolebrutinib'in şu anda FDA tarafından onaylanmış bir tedavisi olmayan bir hastalık türü olan tekrarlamayan SPMS için etkili bir tedavi olduğunu göstermekte…

İLK SONUÇLAR ­­­EYLÜLDE SUNULDU

Tolebrutinib, periferik ve merkezi sinir sistemindeki miyeloid hücreleri (mikroglia dahil) ve B hücrelerini hedef alan oral, beyne nüfuz eden bir Bruton tirozin kinaz inhibitörüdür.

Cleveland Klinik Mellen MS Araştırma ve Tedavi Merkezi nöroloğu ve HERCULES Küresel Yönlendirme Komitesi başkanı Dr. Robert Fox “Bu, nörolojik fonksiyonun zamanla kademeli olarak kötüleştiği ve engelliliğin amansızca arttığı hastalığın bir formu olan tekrarlamayan SPMS'de engellilik ilerlemesini geciktirmede olumlu bir etki gösteren ilk klinik çalışma olduğuna” dikkat çekti.

Fox “Bulguların, ilacın SPMS'de gözlenen bu kademeli engelliliğin temel itici gücü olan merkezi sinir sistemindeki kronik nöroinflamasyon üzerindeki etkisini gösterdiğini” vurguladı. İlaç, genç yetişkinlerde travmatik olmayan engelliliğin önde gelen nedeni olan MS'in tedavisi için yeni bir tedavi sınıfı potansiyeli sunuyor.

HERCULES’in (tolebrutinib'in geliştiricisi Sanofi tarafından desteklenmektedir) önemli sonuçları ilk olarak geçen eylül ayında Avrupa Multipl Skleroz Tedavi ve Araştırma Komitesi (ECTRIMS) toplantısında sunulmuş olsa da, makale ilacın etkinliği ve güvenlik profiline dair yeni bakış açıları sunmaktadır.

23 Ekim 2020 ile 12 Ocak 2023 tarihleri arasında randomize, çift kör, plasebo kontrollü deneye 31 ülkede 264 merkezden 18-60 yaş aralığında 1.131 (754'ü tolebrutinib ve 377'si placebo aldı. Ortanca takip süresi 133 haftaydı) hasta dahil edildi. Taramadan önceki 12 ayda belgelenmiş engellilik ilerlemesi olan ve taramadan önceki 24 ayda klinik nüksetme yaşamayan hastalar 2:1 oranında rastgele 60 mg oral tolebrutinib veya eşleşen bir plasebo tableti alması sağlandı.

Birincil son nokta için, altı aylık doğrulanmış sakatlık ilerlemesinin kümülatif insidansı tolebrutinib grubunda %22,6 iken plasebo grubunda %30,7 idi; bu, plaseboya kıyasla tolebrutinib ile %31'lik bir azalma anlamına geliyordu.

OLUMLU ETKİ GÖSTERDİ

Ek olarak, ilaç sakatlık ilerlemesi ve MRI ile ilgili ölçümlerde ikincil son noktalarının birçoğunda olumlu etki gösterdi:

- Üç aylık doğrulanmış sakatlık ilerlemesine kadar geçen sürede benzer bir risk azalması gözlemlendi.

- Hastaların daha yüksek bir oranı terapiyle sakatlıkta iyileşme elde etti ve altı aylık doğrulanmış sakatlık iyileşme oranı plasebo ile yüzde 4,5'e kıyasla yüzde 8,6 oldu.

- Zamanlı 25 fitlik yürüme testinde üç aylık sürekli yüzde 20 artış ölçümleri Tolebrutinib'i destekledi, ancak dokuz tutmalı peg testinde üç aylık sürekli yüzde 20 artış Tolebrutinib'den etkilenmedi. MS'in klinik çalışmalarında, bunlar sırasıyla yürüme yeteneğini ve üst ekstremite becerisini ölçmek için kullanılan standart testlerdir.

- Enflamasyon (yangı) ve doku hasarı dahil olmak üzere hastalık aktivitesini ölçmek için kullanılan bir test yeni ve/veya büyüyen T2 ağırlıklı lezyonların ortalama yıllık oranı, plaseboya kıyasla tolebrutinib ile azaldı.

Tolebrutinib ve plasebo grupları arasında olumsuz olay oranları genel olarak benzerdi, ancak ciddi olumsuz olaylar tTolebrutinib ile daha sık görüldü. Daha spesifik olarak, "Tolebrutinib grubundaki katılımcıların yüzde 15'inde ve plasebo grubundakilerin yüzde 10,4'ünde ciddi olumsuz yan etkiler meydana geldi. Tolebrutinib grubundaki katılımcıların toplam yüzde 4'inde ve plasebo grubundakilerin yüzde 1,6'sında alanin aminotransferaz (ALT) seviyelerinde normal aralığın üst sınırının üç katından fazla artışlar görüldü. ALT, karaciğer hasarını yansıtan bir enzimdir. Tolebrutinib ile tedavi edilen bir hasta karaciğer yetmezliğiyle ilgili komplikasyonlardan ölmüş olsa da, ciddi ALT yükselmesi vakalarının tümü tedavi başlangıcından itibaren 90 gün içinde meydana geldi.

Tolebrutinibin şu anda FDA tarafından inceleniyor. Fox, "Onaylanırsa, ilacın tedavinin ilk üç ayında karaciğer fonksiyon enzimlerinin yoğun bir şekilde izlenmesi ve sonrasında daha az sıklıkta izlenmesi gerekebilecegine" dikkat çekti. Fox ayrıca “İlk üç ay içerisinde yaklaşık 200 hastadan birinde karaciğer enzimlerinde ciddi yükselmeler görüldüğunü, dikkatli takibin önemli olduğunu, karaciğer enzimlerinde yükselme olanlarda ilacin derhal kesilmesi gerektiğini” belirtti.

Orijinal makale erişim sayfası: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2415988

Not: Plasebo etkisi, farmakolojik olarak etkisiz bir ilacın telkine dayalı bir etki ortaya çıkarma halidir. Latince kökenli bir kelime olup hoşnut etmek anlamına gelir. İlaç, vücuda ağız, burun veya enjeksiyon yolu ile verilebilir.

Aslında plasebonun fiziksel anlamda tedaviye yönelik bir gücü yoktur. Sahip olduğu tedavi gücünü tamamen hastanın verilen ilacın işe yarayacak ilaç olduğunu düşünmesinden alır (13.04.2024 Wikipedia).