Nörolojik hastalıkta mutasyon RNA düzenleme ile onarıldı

Rett sendromu, konuşmanın gerilemesi, nöbetlerin ortaya çıkması ve solunum bozuklukları gibi ciddi bulgular gösteren yaşam boyu süren genetik nedenli bir nörolojik bozukluktur. Hastalığın ayırt edici özelliği sabit, tekrarlayan el hareketleridir. Yeni bir çalışma, bir fare modelinde RNA düzenlemesinin Rett sendromunun altta yatan nedenini onarabildiğini göstermektedir. Teknoloji, Rett faresinde üç farklı nöron türünde normal proteinin yarısını düzeltebilecek düzeyde yeterli RNA kodladı. Bu durum programlanabilir RNA düzenlenme teknolojisinin nörolojik hastalıklarda mutasyonları onarmak için kullanılabileceğini gösterdi. Araştırma, saygın bilim dergilerinden Cell Reports’ da “Programlanabilir RNA Düzenlemesi ile Nörolojik Bozuklukların Altında Yatan Bir Proteinin İn Vivo Onarımı” başlığıyla yayımlandı.

Araştırmacılar, Rett sendromunun fare modellerinin “programlanabilir RNA düzenleme teknolojisinin in vivo etkinliğini test etmek için ideal olduğunu” belirttiler. Araştırma ekibi, insanda Rett mutasyonu yapan MECP2 gen mutasyonlarından bir tanesini fare modelinde kullandı. Rett sendromlu kişilerde MECP2 geninde yüzlerce farklı mutasyon tanımlanmıştır. Bu yeni çalışmada kullanılan stratejinin arkasında yatan fikir, RNA'daki genetik hatayı onararak sağlıklı bir MECP2 proteini üretmektir.

Oregon Sağlık ve Bilim Üniversitesi, Vollum Enstitüsü profesörü olan Gail Mandel ve laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı olan çalışmanın başlıca yazarı John Sinnamon, 2017'de, RNA yaklaşımı ile ilk başarılarını bildirerek Rett fare mutant RNA'sını kültüre ettikleri nöronlarda etkili bir şekilde onardılar.

ÜÇ SORU

Yeni yapılan çalışmada araştırma ekibi bu sonuçları genişleterek ilerledi. Kendilerine üç soru sordular: MECP2 RNA'yı yetişkin farelerde birkaç farklı nöron türünde in vivo olarak düzenlemek mümkün müdür? Eğer öyleyse, ne tür nöronlar düzenlenebilir? Düzenleme, MECP2 protein işlevini geri kazandırır mı?

Bu soruları ele almak ve cevaplayabilmek için araştırmacılar bir fare MECP2 RNA kılavuzu ve insan düzenleme enzimi “editaz”ı bir viral vektörde paketlediler ve doğrudan öğrenme ve hafıza ile ilişkili beyin yapısı olan hipokampusa verdiler. Enjekte edilen editaz, hipokampüsün farklı bölgelerinde bulunan üç tip nöronun her birinde mutant MECP2 geni tarafından üretilen RNA'nın yaklaşık yarısını onardı ve MECP2 protein fonksiyonu, nöronlarda eşit olarak onarıldı.

Mandel, bu RNA düzenleme tekniği yaklaşımının beyindeki farklı nöron türlerinde etkili olmasının cesaret verici olduğuna dikkat çekti. Araştırmacılar, bir vektörün beynin her tarafına yayılması durumunda benzer bir onarım oranının beynin her yerine ulaşmasının mümkün olabileceğine inanıyor.

YENİ HEDEF BÜTÜN BEYİN

Mandel bir sonraki deney setinde, virüsü kan yoluyla uygulayacaklarını, böylece tüm beynin düzenlemeye tabi olabileceğini belirtti. Bu durum , farelerde Rett semptomlarında herhangi bir iyileşme olup olmadığını izlemelerini sağlayacak.

Araştırmacılar, MECP2 dışındaki genlerin RNA'sının yanlışlıkla değiştirildiğini bildirdiler. Eğer hedef dışı sapmalar varsa, hedef dışı düzenlemelerin farelerde neler olduğu bilinmemektedir. Ancak yapılan çalışmada deneysel tedavinin, çalışma süresi boyunca farelere zarar vermediği görülmüş.

RNA düzenleme yaklaşımı deneysel çalışmalar ilerledikçe, ilave soruların cevaplanması gerekecek. Mandel, tek bir hücrede ne kadar MECP2 RNA'sını ve sinir sisteminde kaç hücrede onarılmasının gerektiğinin bilinmesinin şart olduğunu vurguladı.

Çalışmayı destekleyen Rett Sendromu Araştırma Vakfı Direktörü Monica Coenraad, “Çalışma, nörolojik bir hastalığın fare modelinde düzeltilmesinde RNA düzenlemesinin ilk örneği. RNA düzenlemesinin Rett sendromu için tedavi edici olma potansiyeline ilişkin önemli bir adım atıldı” dedi.

Özgün içerik: https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S2211-1247%2820%2930859-7