T hücrelerini kansere karşı uyarmada yeni bir hedef

CAR-T hücre tedavisi, lösemili ve lenfomalı çocuklar ve yetişkinlerde başarılı olmuştur. Bununla birlikte, CAR-T hücreleri, kalıcılık ve işlev içeren problemler nedeni ile katı tümörlere karşı aynı başarıyı gösteremedi. Şimdi, St. Jude Çocuk Araştırma Hastanesi bilim insanları, klinik öncesi bir çalışmada katı tümörlerin tedavisi için CAR-T hücre tedavisi vaadinin kilidini açan moleküler bir mekanizmayı ortaya çıkardıklarını bildirdiler.

Bulguları Nature dergisinde "cBAF kompleks bileşenleri ve MYC, CD8+ T hücre kaderinde erken işbirliği yapıyor" başlığıyla yayımlandı. Araştırmacılar, Hafıza T (Tmem) hücrelerini teşvik eden mekanizmaların tanımlanmasının aşılama ve antikanser immünoterapisi için önemli etkileri olduğunu belirttiler.

St. Jude immünoloji bölümünün başkanı Doug Green çalışmalarının, T lenfositlerinin temel biyolojisinden yola çıkarak derin moleküler mekanizmaların araştırılmasıyla klinikte olası bir uygulamaya kadar uzandığını söyledi. Araştırmacılar aktif bir T hücresinin, hayatın erken döneminde olan şeylerin sonraki gelişimini etkileyebileceğini gösterdiler. T-hücresi aktivasyonunun başlarında c-Myc proteini ile kompleks cBAF arasındaki bir etkileşimin hücre kaderi yörüngesini etkiliyor.

BELLEK HÜCRELERİNE YOĞUNLAŞTILAR

Efektör hücreler bir iş yapar ve sonra ölürler. Bellek hücreleri etrafta kalırlar ve bellek hücresi havuzunu korurken efektör hücreler üretebilirler. Araştırmacılar bu nedenle, bellek hücrelerinin tümörlerden kurtulma konusunda daha iyi bir iş çıkarabileceğini düşünmekte.

Green'in ekibi yakın zamanda, bir ebeveyn T hücresindeki c-Myc proteininin dağılımının bu süreç için önemli olabileceğini gösterdi. Araştırmacılar, daha fazla c-Myc içeren bir yavru hücrenin efektör hücre haline geldiğini biliyorlardı. Bu çalışmada ekip, protein kompleksi cBAF'nin (kanonik Brg1/Brg ile ilişkili faktör) c-Myc ile etkileşime girdiğini buldu. Yüksek cBAF ve c-Myc konsantrasyonlarına sahip yavru hücreler, efektör T hücreleri haline geldi.

St. Jude immünoloji bölümü araştırmacılarıdan Hongbo Chi, bir T hücresinin nasıl hafıza hücresi haline geldiğini inceledi. Chi'nin laboratuvarı, genleri devre dışı bırakmak ve T hücresi kaderi üzerindeki etkisini gözlemlemek için CRISPR genetik tarama aracını kullandı.

Chi, T hücrelerinin, kanser immünoterapisi için bir temel taşı temsil ettiğine dikkat çekerek daha iyi kanser tedavisi için T-hücre fonksiyonunun iyileştirilmesine yönelik sürekli bir ilginin olduğunu; bu nedenle, laboratuvarının, T-hücresi hafıza yanıtlarındaki metabolik sürücüleri belirlemek için çalıştığını belirtti. Araştırmacılar metabolik ve epigenetik yollar arasındaki etkileşim nedeniyle, T hücre belleğinin epigenetik düzenleyicilerinin in vivo CRISPR taramasını yaptılar. Bu durum onları cBAF'a götürdü.

İKİ ÇALIŞMA GRUBU BİRLEŞTİ

Green, aktif T hücrelerinde cBAF kompleksinin bileşenlerinin ne olduğuna baktıklarını belirtti. Bu sırada , Chi laboratuvarı, efektör ve hafıza T hücrelerini oluşturmak için hücre kaderini etkileyebilecek moleküllerle dolu bir havuzda çalışıyordu. Bu iki çalışmanın sonucunda araştırmacılar notlarını karşılaştırdılar ve güçlerini birleştirmeye karar verdiler.

Gruplar, cBAF kompleksinin birden çok parçasını hedeflemenin bellek T hücresi oluşumunu etkilediğini doğrulamak için işbirliği yaptılar. Araştırmacılar, cBAF bileşenlerinin bağlandığı genomdaki tam yerleri keşfettiler. cBAF'ın efektör hücre fonksiyonuyla ilişkili genlerin ifadesini desteklediğini buldular.

TÜMÖR BÜYÜMESİNİ KONTROL ETTİ

Araştırmacılar, keşfettikleri moleküler bilgileri CAR T-hücre etkinliğini artırmak için kullandılar. Daha fazla bellek T hücresi oluşturmak için CAR-T hücresi aktivasyonu sırasında bir cBAF inhibitörü uyguladılar. Preklinik bir modelde, inhibitörle tedavi edilen T hücreleri, tümör büyümesini tedavi edilmemiş hücrelerden daha iyi kontrol etti. Muamele edilen hücreler ayrıca daha uzun süre ve daha fazla sayıda hayatta kaldılar.

Chi, cBAF faktörlerinin, kansere karşı CAR-T terapötik etkilerini artırmak için potansiyel bir hedef olduğuna dikkat çekti. Bu çalışma aynı zamanda, temel immünobiyolojiyi ve T hücre fonksiyonunu daha iyi anlayarak, kanser ve diğer hastalıklar için araştırmacıların daha iyi terapötikler geliştirebileceklerini de göstermekte.

KİMERİK ANTİJEN RESEPTÖRÜ T HÜCRESİ

Bir tür immünoterapi olan kimerik antijen reseptörü-T (CAR-T) hücre tedavisi, kanser tedavisinde umut verici yeni bir T hücresi immünoterapisidir. CAR-T bir antijen tanıma parçası ve T hücresi sinyalleşme alanlarından oluşan bir birleşme proteinidir. CAR-T hücresi, ağırlıklı olarak; akut lenfoblastik lösemi (ALL), kronik lenfositik lösemi (KLL), lenfoma (Lenf kanseri), multipl miyeloma (kemik iliği kanseri) dahil olmak üzere hematolojik kanserlerin tedavisinde kullanılmıştır. CAR-T hücresi; melanom (cilt kanseri), meme kanseri ve sarkom (bağ dokusunda oluşan tümör) gibi tümörlerin tedavisinde ise büyük umut vadetmektedir. CAR-T, bir kimerik antijen reseptörünü ifade etmek için bir hastanın doğal T hücrelerinin manipülasyonunu içermektedir. Şu anda milyonlarca hastanın T hücresinde bulunan bu reseptör, özgül antijenleri ifade eden kanserli hücreleri tanımaktadır. Genellikle, T hücresi antijen reseptörü aktif değildir ancak reseptör belirli bir kanserli antijeni tanıdığında, kanser hücresini yok etmek için T hücresinin fiziksel yapısı değişmektedir.Bu, hücresel ve moleküler düzeyde çalışan bir kanser tedavisi yöntemidir.(Wikipedia)