Uzun COVID pek çok organda mitokondriyal hasara yol açıyor

Özellikle son birkaç yılda koronavirüslerin hücrelerimizi nasıl mahvettiğini anlama konusunda büyük adımlar atıldı. Bununla birlikte, SARS-CoV-2'nin hücreler üzerinde bu tür olumsuz, uzun vadeli etkiler yaratmak için kullandığı mekanizma - diğer koronavirüslerle karşılaştırıldığında - belirsizliğini korumakta…

Philadelphia Çocuk Hastanesi (CHOP) ve COVID-19 Uluslararası Araştırma Ekibi (COV-IRT) tarafından yönetilen çok kurumlu bir araştırma konsorsiyumu, mitokondriye dikkat çekmekte. Araştırma bulgularına göre, mitokondri genleri virüsten olumsuz etkilenerek akciğerlerin ötesinde birçok organda işlev bozukluğuna yol açıyor.

COVİD-19 TEDAVİSİNDE YENİ YAKLAŞIM

Bulgular, Science Translational Medicine'de 09 Ağustos’da "Memeli konakçıların SARS-CoV-2 enfeksiyonu sırasında çekirdek mitokondriyal genlerinin ifadesi azalır " başlığıyla yayımlandı. Bu çalısma COVID-19'u tedavi etmek için yeni yaklaşımlar önermektedir.

CHOP Mitokondriyal ve Epigenomik Tıp Merkezi (CMEM) araştırmacıları, SARS-CoV-2'nin mitokondriyi nasıl etkilediğini anlamak için COV-IRT araştırıcıları ile birlikte SARS-CoV-2'nin neden olduğu farklılıkları saptamak için mitokondriyal gen ifadelerini analiz ettiler. Bunun için de, etkilenen hastalardan ve hayvan modellerinden alınan nazofaringeal ve otopsi dokularının bir kombinasyonunu kullandılar. Önceki çalışmalar, SARS-CoV-2 proteinlerinin konakçı hücrelerdeki mitokondriyal proteinlere bağlanabileceğini ve muhtemelen oksidatif fosforilasyonun inhibisyonu ve glikolizin uyarılması yoluyla potansiyel olarak mitokondriyal işlev bozukluğuna yol açabileceğini göstermiştir.

BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNE ETKİSİ

CHOP CMEM doktora sonrası araştırma görevlisi Dr. Joseph Guarnieri, insan hastalardan alınan doku örnekleri hastalığın başlangıcında ve sonunda mitokondriyal gen ifadelerininin nasıl etkilendiğini gösterirken, hayvan modellerinin de boşlukları doldurarak gen ifadesi farklılıklarını görmelerini sağladığını belirtti.

Çalışma, nazofaringeal numunelerde virüsün nükleer DNA kodlu mitokondriyal OXPHOS genlerinin bir alt kümesinin transkripsiyonunu bloke ettiğini, microRNA 2392'nin ifadesini indüklediğini, glikolizi indüklemek için HIF-1α'yı aktive ettiğini ve entegre stress tepkisi dahil olmak üzere konakçı immün savunmalarını aktive ettiğini buldu.

Otopsi dokusunda, akciğerlerde mitokondriyal gen ifadesi düzelirken, mitokondriyal fonksiyon kalpte, böbreklerde ve karaciğerde baskılanmış durumda kaldı.

Hayvan modellerini incelerken ve akciğerlerde viral yükün zirve yaptığı süreyi ölçerken, beyinde SARS-CoV-2 gözlenmemesine rağmen beyincikte mitokondriyal gen ifadesi baskılandı. Ek hayvan modelleri, SARS-CoV-2 enfeksiyonunun orta aşamasında akciğerlerdeki mitokondriyal fonksiyonun iyileşmeye başladığını ortaya çıkardı.

ÖNCE AKCİĞERLER SONRA KALPTE BOZULMA

Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar, konakçı hücrelerin ilk enfeksiyona akciğerleri içerecek şekilde yanıt verdiğini, ancak zamanla akciğerlerdeki mitokondriyal işlevin eski haline döndüğünü, diğer organlarda, özellikle de kalpte mitokondriyal işlevin bozulmaya devam ettiğini ortaya koymaktadır.

CHOP CMEM Direktörü Dr. Douglas C. Wallace, bu çalışmanın, COVID-19'u kesinlikle bir üst solunum yolu hastalığı olarak görmeyi bırakıp, birden fazla organı etkileyen sistemik bir hastalık olarak görmek gerektiğine dair güçlü kanıtlar sağladığına dikkat çekti. Akciğer dışındaki organlarda gözlemlenen devam eden işlev bozukluğu, mitokondriyal işlev bozukluğunun bu hastaların iç organlarında uzun vadeli hasara neden olabileceğini düşündürmekte…

Ayrıca araştırmacılar, bu çalışmada kullanılan insan doku örneklerinde mitokondriyal işlevi düzenlediği gösterilen microRNA 2392'de (miR-2392) potansiyel bir terapötik hedef buldular.

EK TEDAVİ SEÇENEĞİ YOLU

COV-IRT kurucusu ve başkanı, Broad Enstitüsü misafir araştirmacısı ve biyoistatistik uzmanı Afshin Beheshti, "B mikroRNA’nin, SARS-CoV-2 ile enfekte olmuş hastaların kanında yukarı regüle edildiğine” dikkat çekerek bu durumun normalde görmeyi beklemediklerini vurguladı. Bu mikroRNA'yı nötralize ederek, virüsün replikasyonu engellenebilir ve hastalıkla ilgili daha ciddi komplikasyon riski taşıyan hastalar için ek bir terapötik seçenek sağlayabilir.

Orijinal makale erişim sayfası: https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abq1533

Kaynak: Design Cells/Getty Images