Virüsü değil konakçıyı hedefleyen yaklaşım

Danimarka Aarhus Üniversitesi araştırmacıları koronavirüs, SARS-CoV-2’nin, insan hücrelerine girmesini engelleyen camostat mesilat adlı bir ilacın klinik denemesine başlayacaklar. Çalışmaya öncülük eden enfeksiyon hastalıkları doktoru Ole Søgaard, “Yükselen salgın üzerinde bir etki yaratılacaksa, hemen harekete geçmenin” önemli olduğunu vurguladı.

Danimarkalı araştırmacıların bu kadar hızlı davranmasının bir nedeni, camostat mesilatın Japonya ve Güney Kore'de pankreasın potansiyel olarak ölümcül bir iltihabı olan pankreatiti tedavi etmek için zaten lisanslanmış olması. Etik kurulu denemenin yapılabilmesine ikna etmek için yeterli güvenlik verisinin mevcut olması önemli bir etken. Camostat Mesilat bir proteaz inhibitörüdür.

Deneme ayrıca virüsle mücadele için yeni bir yaklaşımı göstermektedir. Dünya çapında binlerce araştırmacı mevcut ilaçları COVID-19 için potansiyel tedaviler olarak araştırıyor. Bunların çoğu remdesivir gibi antivirallere, Ebola'yı veya HIV'e karşı bir kombinasyon ilacı olan Kaletra'yı inceliyor. California San Francisco Üniversitesi'nde moleküler biyolog Nevan Krogan başka bir fırsat daha gördü: “Virüs kendi başına yaşayamaz, değil mi? Yaşamak ve çoğalmak için genlerimize ve proteinlerimize ihtiyacı var.” Camostat mesilat, bu etkileşimleri engelleyen birkaç aday ilaçtan biridir. Virüsü değil, ev sahibini hedef alır.

Bu ilaçları tanımlamak için, bilim insanları bir virüs ve konakçı hücreleri arasında meydana gelen karmaşık moleküler dansları inceler. Örneğin, geçmiş çalışmalardan araştırmacılar, diğer akut koronavirüslerin - akut ciddi solunum ve Orta Doğu solunum sendromuna neden olanların - bir hücreyi nasıl etkilediğini ayrıntılı olarak biliyorlar. İlk olarak, viral yüzeyde diken adı verilen bir protein, insan hücresinde ACE2 adı verilen bir reseptöre bağlanır. Daha sonra, başka bir insan proteini olan TMPRSS2, diken proteinini yarıklayarak virüsün hücre ile kaynaşmasına ve içinde çoğalmaya başlamasına izin verir.

Camostat mesilat TMPRSS2’yi bloklar. Saygın bilim dergilerinden Cell’de , Alman Primat Merkezi'nden moleküler biyolog Stefan Pöhlmann ve diğer araştırmacılar, ilacın SARS-CoV-2'yi laboratuvarda akciğer hücrelerine bulaşmasını engellediğini gösterdiler. Pöhlmann, TMPRSS2’nin insan vücudundaki normal rolünün belirsiz olduğunu söylüyor. Farelerde geni, genetik mühendislik ile yok ettiğinde virüsün fareleri etkilememiş gibi göründüğü belirtiliyor.

Danimarka çalışmasında hastalara 5 gün boyunca günde üç kez iki adet 100 miligram ilaç ve diğer kontrol grubuna plasebo verilecek. Bu doz Japonya'da pankreatit hastalarına verilen maksimum doz. Hastaların daha sonra bulguları izlenecek.. İlacın virüsün hedeflediği akciğer hücrelerine ulaşıp ulaşmayacağı büyük bir soru. Pöhlmann, “Sadece bunun böyle olduğunu umut ettiklerini” belirtti.

180 HASTADA DENENECEK

Danimarkalı araştırmacılar çalışmaya 180 hastayı dahil etmeyi planlıyor. Aarhus Üniversitesi'nden araştırmaya katılan Mads Kjølby, ekibin ilacın 3 ay içinde etkili olup olmadığını göreceklerini belirtti.

Krogan’ın laboratuvarı virüsün kullandığı diğer insan proteinlerini araştırıyor. Bu proteinleri (potansiyel ilaç hedefleri) bulmak için laboratuvarı bir tür moleküler balıkçılık yapıyor. Araştırmacılar virüsün proteinlerine moleküler bir tutamaç takıyorlar. Daha sonra bu proteinleri insan hücrelerine koyuyorlar, yapıştıkları insan proteinlerini çıkarmak ve kulpla almak için yem olarak kullanıyorlar.

Krogan’ın laboratuvarı, ilk SARS-CoV-2 genetik sekansının kullanıma sunulmasından 2 hafta sonra 24 Ocak'ta çalışmaya başladı. Birkaç gün sonra, virüsün California'da zaten yayıldığı anlaşıldığında, Krogan zamanın tükendiğini fark etti. Krogan, laboratuvara gidip herkese yaptıklarını durdurmasını ve bu konuda 24 saat çalışmasını söylemiş. Laboratuvar, 18 Mart'ta üniversitesinin kapanmasından birkaç saat önce son veri parçalarını üretti ve zamana karşı büyük bir yarışıkazanmıs oldu.

22 Mart'ta bioRxiv'de yayımlanan ön baskıda Krogan ve onlarca uluslararası işbirlikçi çalısma ekibi sonuçlarını sundular: SARS-CoV-2'nin hedeflediği 332 insan proteini. Krogan, DNA virüsü, vezikül trafiği ve hücre iskeleti dahil olmak üzere virüsün parmaklarını birçok biyolojik sürecin içine soktuğuna dikkat çekiyor.

Literatürü inceleyen ve dünyadaki bilim insanlarına soran ekip, bu proteinlerin 66'sına etki eden 69 ilacı da tanımladılar.

VERİ SETİ OLUŞTU

Tanımlanan 69 ilaç arasında camostat mesilat ve yakından ilişkili bir bileşik olan TMPRSS2 üzerinde etkili olan ancak intravenöz olarak verilen nafamostat da bulunuyor. Bir diğeri, çok dikkat çeken, ancak COVID-19'a karşı etkinliği henüz kanıtlanmamış bir ilaç olan klorokin (ve kız kardeşi bileşik hidroksiklorokin). Klorokin, hücrelerin dışarıdan malzeme almak için kullandığı bölmeler olan endozomlardaki asitliği azaltır, koronavirüsler bir hücreye girmek için ACE2 reseptörü yerine bu bölmeleri kullanabilir.

Krogan’ın ekibi listeyi oluşturduktan 1 hafta sonra, bilim insanları, birkaç kanser ilacı ve şizofreni tedavisinde kullanılan bir bileşik olan haloperidol dahil olmak üzere hücre kültüründeki tüm ilaçları test etmeye başladılar. Krogan’ın çalışmalarının bir kısmını finanse eden Roche İlaç Araştırma ve Erken Gelişim küresel bulaşıcı hastalıklar başkanı John Young “Şu anda dünyadaki her şirketin bu veri setine bakarak ve terapötikler için ne anlama gelebileceğini araştırdığına” dikkat çekti.

Özgün makale için: https://www.biorxiv.org/