Yeni immünoterapi yaklaşım sonucu: Pankreas kanseri tümörleri küçüldü

Massachusetts Amherst Üniversitesi ve Massachusetts Chan Tıp Fakültesi Üniversitesi araştırmacıları, farelerde, lipit bazlı nanopartiküller (NP'ler) kullanarak pankreas kanseri tedavisine yönelik yeni bir immünoterapi bazlı yaklaşım gösterdi. Araştırmada, STING ve TLR4 doğuştan gelen immün agonistlerinin verilmesiyle tümör hedefleyici MEK inhibitörü trametinib ve T/P olarak bilinen CDK4/6 inhibitörü palbociclib birleştirildi. Kombinasyon tedavisi yaklaşımı, pankreas duktal adenokarsinomlu (PDAK) fare modellerinde uzun süreli hayatta kalma ile sonuçlandı.

BAŞKA KANSERLERDE DE GEÇERLİ OLABİLİR

UMass Amherst’de biyomedikal mühendisliği alanında Yrd. Doç. Dr. Prabhani Atukorale ve UMass Chan Tıp Fakültesi'nde moleküler, hücre ve kanser biyolojisi alanında Yrd. Doç. Dr. Marcus Ruscetti, "Yaşlanmayı tetikleyen ajanlarla birleştirilmiş doğuştan gelen bağışıklık agonistlerinin nanopartikül dağıtımı, pankreas kanserinin T hücresi kontrolünü teşvik ediyor" başlığıyla yayımlanan araştırmanın başlıca ortak yazarlarıdır. Atukorale ve Ruscetti, yaptıkları açıklamada, modüler terapötik yaklaşımın, bireysel hastalar için uygun şekilde uyarlanabileceği, ayrıca diğer kanser türlerine yönelik tedavilerin geliştirilmesinde de kullanılabileceğini önerdiler.

KEMO ETKİSİ ENGELLENİYORDU

Araştırmacılar, pankreatik duktal adenokarsinomun, pankreas kanserinin en yaygın şekli olduğunu ve beş yıllık %13'lük hayatta kalma oranıyla kanser ölümlerinin üçüncü önde gelen nedeni olduğunu belirtti. Tedavideki en büyük zorluklardan biri, tümörü çevreleyen mikro ortamdır. Bilim insanları, bu fibrotik tümör mikro ortamının (TMO), tümörün etrafında kan damar oluşumunu engelleyen ve bağışıklık infiltrasyonunu engelleyen bir bariyer oluşturan yoğun doku ile karakterize edildiğini, bunun da kemoterapi ve immünoterapi başarısızlığına katkıda bulunduğunu belirtti. PDAK’de TMO etkili ilaç dağıtımını engelliyor, kemorezistansı artırıyor ve sitotoksik bağışıklık hücrelerinin aktivasyonunu ve infiltrasyonunu engelliyor.

Dr. Atukorale "Tedavi edilmesi zor olan bu tümörlerin mikro ortamının mimarisi nedeniyle ilaç dağıtımının büyük bir zorluk olduğuna" dikkat çekti. Dr. Ruscetti de "Pankreas kanserinin ne yazık ki kemoterapi ve hatta son 10 yılda birçok kanser terapisinde devrim yaratan immünoterapi gibi geleneksel tedavilerin çoğuna yanıt vermediğini” vurguladı.

SAĞLIKLI GİBİ GÖRÜNÜR, KANDIRIR

Dr. Ruscetti'nin önceki araştırması, iki kanser ilacının, MEK inhibitörü trametinib ve CDK4/6 inhibitörü palbociclib'in (T/P kombinasyonu) kan damarı gelişimini destekleyebildiğini ve tümöre daha fazla T hücresi (aynı zamanda kemoterapi) verilmesini mümkün kıldığını göstermişti. Ancak kanser, bağışıklık sistemini tümörün sadece düzenli, sağlıklı bir hücre yığını olduğunu düşünerek "kandırır". T hücreleri aktive edilmediğinden, daha fazlasının mevcut olması kanseri temizlemeyecektir.

Araştırma ekibi, "PDAK'deki bağışıklık baskılayıcı mekanizmaların çoğunu aynı anda hedeflemek için doğuştan gelen bağışıklık agonisti ve tümörü hedef alan yaşlanmayı tetikleyen tedavileri birleştiren çok yönlü bir yaklaşım" olarak tanımladıkları tadavi yaklaşımını tasarladı. Strateji iki yolu hedef alıyordu. Bunlardan biri interferon genleri (STING) yolunun uyarıcısıdır. STING vücuttaki viral enfeksiyonları tanır. Dr. Atukorale, "Bağışıklık sistemini viral tipte bir enfeksiyon olduğunu düşünerek kandırabilinirse, o zaman tümör immünoterapisini devreye sokacak çok güçlü bir anti-tümör bağışıklık tepkisinden yararlanabileceklerini" vurguladı.

Araştırmacılar ayrıca STING aktivasyonunun etkilerini artırdığı için TRL4 yolunu da aktive etmek istediler. Stratejileri, biyolojik bir tepkiyi tetikleyebilen kimyasallar olan agonistleri, bu durumda ilgili bağışıklık uyarıcı yolları kullanmaktı. Ancak bağışıklığı tetikleyen kimyasalların tümörün mikro ortamından geçirilmesi hala bir zorluk teşkil ediyordu.

YAĞ VE SU GİBİYDİLER

Çözüm, STING ve TRL4 agonistlerini yeni bir lipit bazlı nanopartikül tasarımında kapsüllemekti. Nanopartiküller çeşitli faydalar sunar. Araştırmacılar, agonistlerin zorlu tümör mikro ortamına iletilmesinde oldukça etkili olduklarını gösterdi. Tasarım aynı zamanda her iki agonistin birlikte paketlenmesine de olanak tanıdı; bu da etkili bir şekilde yağ ve su gibi oldukları için zorluydu ama başarıldı.

Dr. Atukorale, "Kan dolaşımında birlikte taşınmalarını, aynı hedef hücreye birlikte ulaşmalarını ve aynı hedef hücre tarafından birlikte alınmalarını sağladıklarını" belirtti. İşlevsel olarak birlikte çalışan ancak yan yana olmayı sevmeyen ilaçları kapsüllemek için biyouyumlu, lipit bazlı malzemeler kullanılır ve ardından onları bulundukları yere yönlendirmek için çeşitli işlevler oluşturmak için mühendislik yeteneklerini kullanılıyor.

9 HAYVANDAN 8’İNDEN OLUMLU YANIT

Çalışmada, tercihen "sızdıran" tümör endotelinde birikecek şekilde tasarlanmış lipid NP'lerin tasarımı yoluyla, nüfuz etmesi zor PDAK TMO içindeki çeşitli hücre tiplerine STING agonistleri verilebildi. Ayrıca nanomateryal bazlı ilaç dağıtım yaklaşımı, fiziksel ve kimyasal olarak farklı STING (cdGMP) ve TLR4 (MPLA) agonistlerini etkili ve güvenli bir şekilde birlikte sunuldu.

İki agonistin artı T/P tedavisinin sinerjistik etkisinin, ilgili fare pankreas kanseri modellerinde klinik öncesi testlerde etkili olduğu kanıtlandı. Araştırmacılar, tedavinin, "... PDAK TMO'da birden fazla hücre tipi tarafından NP'lerin alımının artmasına, tip I interferon ve diğer proinflamatuar sinyal yollarının indüklenmesine, tümör hücreleri ve antijen sunan hücreler tarafından artan antijen sunumuna ve ardından hem doğuştan gelen hem de kazanılmış bağışıklık tepkilerinin aktivasyonuna yol açtığını" belirti. Tedavi edilen 9 hayvandan 8’inde tümör nekrozu ve küçülme görüldü. Ruscetti, "Ve tam yanıt veren iki farenin olduğunu, bunun da tümörlerin tamamen ortadan kalktığı anlamına geldigini’ belirtti.

TEDAVİ BİTTİ TÜMÖRLER DÖNDÜ

Araştırmacılar çalışmalarının sınırı olduğunu kabul ettiler ve daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğunu belirttiler. Tedavi kesildikten sonra tümörler geri döndü. Araştırma ekibi "Kombine T/P ve immüno-NP tedavisinden sonra nüksetmeye yol açan tümörün içsel (örn. genetik) ve dışsal (örn. immün) direnç mekanizmalarının daha fazla sorgulanması, tedavinin etkinliğini uzatmaya yönelik ek müdahaleleri ortaya çıkarmak için önemli olacağını" belirtti. Yine de Dr. Ruscetti, sonuçların hala tedaviye yönelik çok cesaret verici bir adım olduğunu söyledi.

Dr. Prabhani, modüler tasarımın hastalar için kişiselleştirilmiş tedavilere olanak sağlayabileceğine dikkat çekti. Ek olarak Dr. Prabnani ‘Agonist oranlarını, ilaç kombinasyonlarını, hedefleme moleküllerini uyarlayabileceklerini ancak platformu temelde aynı tutabileceklerine’ dikkat çekti.

Bilim insanları, tedavi stratejisinin potansiyel olarak diğer kanser türleriyle mücadelede de kullanılabileceğini öne sürdü.

Orijinal makale erişim sayfası:

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/scitranslmed.adj9366