Yetişkinlerde değil yeni doğanlarda Makrofajlar, farelerde kalp dokusunun yenilenmesine yardımcı olur

Kalp komplikasyonları olan yenidoğanlar, kalp dokularını yenilemek için yeni gelişmiş bağışıklık sistemlerine güvenebilirler, ancak yetişkinlerde durum böyle değildir. Kalp krizinden sonra yetişkinlerin çoğu sağlıklı kalp dokusunu yenileyemez, bu da skar dokusu oluşumuna ve sıklıkla kalp yetmezliğine yol açar.

Kuzeybatı Üniversitesi Tıp araştırmacıları tarafından fareler üzerinde yapılan bir çalışmada, bağışıklık sistemi makrofajlarının, kalp krizinden sonra yetişkinlere kıyasla yenidoğanlarda kalbi onarmaya nasıl yardımcı olduğu konusunda kritik bir fark tespit etti. Yenidoğanlarda makrofajların eferositoz adı verilen, ölmekte olan hücreleri tanıyan ve yiyen bir işlem gerçekleştirdiğini buldular. Bu süreç, tromboksan adı verilen biyoaktif bir lipidin üretimini tetikleyerek yakındaki kalp kası hücrelerine bölünme sinyali verir ve kalbin hasarlı kalp kasını yenilemesine olanak tanır. Bunun aksine, yetişkin makrofajların eferositozu sonuçta fibrotik skar oluşumuyla sonuçlanır.

Çalışma, bağışıklık sisteminin yaşa bağlı olarak iyileşmeyi nasıl sağladığı konusunda temel bir farklılığın altını çiziyor ve yetişkinlerde kalp krizinden sonra doku onarımını iyileştirmeye yönelik stratejilere işaret edebilir.

DOĞUMDAN KISA SÜRE SONRA KAYBOLUYOR

Kuzeybatı Üniversitesi Feinberg Tıp Fakültesi Kapsamlı Transplantasyon Merkezi Biyoinformatik bölümü bilim insanı ve çalışmanın yürütücüsü Connor Lantz, "Yenidoğanların kalplerini neden yenileyebildiğini, yetişkinlerin ise bunu yapamadığını anlamanın, yetişkin makrofajlarını 'yeniden programlayabilecek' tedavilerin geliştirilmesine olanak tanıyabileceğine" dikkat çekti.

Lantz, çalışmanın ortak yürütücüsü, Feinberg deneysel patoloji profesörü Edward B. Thorp ve çalışmanın araştırmacıları bulgularını "Erken yaştaki eferositoz, doku yenilenmesi için makrofaj araşidonik asit metabolizmasını yönlendirir" başlığıyla Immunity dergisinde yayımladılar. Araştırmacılar tanımladıkları yolağın yaralanmadan sonra diğer organlarda da geniş ölçüde aktif olabileceğini" öne sürüyor.

Araştırmacılar, hasarlı dokuları yenileme yeteneğinin "hayatta kalmanın temeli" olduğunu, ancak bu kritik işlevin organizmalar ve organ sistemleri arasında değişiklik gösterildiğini" bildirdiler. Doku yenilenmesindeki azalma genellikle ilerleyen yaşla ilişkilidir. Kalp, araştırma ekibinin "rejeneratif potansiyelde yaşa bağlı bir ikilik" olarak tanımladığı durumun bir örneğidir. Semender, aksolotl ve zebra balığı türleri de dâhil olmak üzere bazı omurgalılar yetişkinlik boyunca kalp dokusunu doğal olarak yenileyebilirken, insanlar da dahil olmak üzere memelilerde bu kalp yenileme kapasitesi doğumdan kısa bir süre sonra kaybolur.

Araştırmacılar ayrıca, "Doku rejenerasyonunun, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin hücreleri de dâhil olmak üzere birden fazla hücre tipini içeren, sıkı bir şekilde koordine edildiği bir süreç olduğuna" dikkat çektiler. Araştırma ekibi, yeni doğmuş fareler (bir günlük) ve yetişkin fareler (sekiz haftalık) dâhil olmak üzere farklı yaşlardaki farelerde bağışıklık sisteminin kalp hasarına nasıl tepki verdiğini inceledi.

ÖLMEKTE OLAN HÜCRELERİ YUTMA YETENEĞİ ARTTI

Ölmekte olan hücrelerin yeni doğan makrofajlar tarafından yutulmasının, tromboksan A2 adı verilen bir molekülü üreten kimyasal bir zincir reaksiyonunu tetiklediğini ve bu molekülün kalp kası hücrelerini beklenmedik bir şekilde çoğalmaya ve hasarı onarmaya teşvik ettiğini buldular. Ek olarak, araştırma sonuçları yenidoğanlarda yakındaki kas kalp hücrelerinin tromboksan A2'ye yanıt vermeye hazırlandığını, bunun da onların büyümelerini ve iyileşmelerini desteklemek için metabolizmalarını değiştirmelerine yol açtığını gösterdi. Ancak bu süreç yetişkinlerde aynı şekilde işlemedi. Bunun aksine yetişkinlerde, bir yaralanma sonrasında makrofajlar yeterli miktarda tromboksan A2 üretemedi ve bu da onların kalp dokusunu yenileme yeteneklerini sınırladı. Lantz, "Tromboksanın etkilerini taklit ederek bir gün yetişkinlerde kalp krizinden sonra doku onarımını geliştirebileceklerini" belirtti.

Bilim insanları, "Bulgularının toplu olarak, yeni doganlarda makrofajların, hücreler arası sinyali başlatmak ve doku yenilenmesini teşvik etmek için yaralı hücreleri tanıdığı bir ikilemi ortaya çıkardığını" vurguladı. Buna karşılık, yetişkin makrofajların eferositozu kalıcı fibrotik skar oluşumuyla sonuçlanır.

Araştırmacılar, ölmekte olan hücreleri tanıyan bir reseptör olan MerTK'nın artan ifadesi nedeniyle, yeni doğmuş farelerde makrofajların ölmekte olan hücreleri yutma yeteneğinin arttığını buldu. Bilim insanları bu anahtar reseptörü bloke ettiğinde, yeni doğmuş fareler, kalp krizinden sonra yetişkin kalplerine benzer şekilde, kalplerini yenileme yeteneklerini kaybettiler. Ayrıca, "MerTK'nın genetik ablasyonu yoluyla eferositoz sinyalinin genetik olarak engellenmesiyle, yenidoğan kalbindeki rejeneratif yanıt, hem makrofaj fenotipi hem de bozulmuş kalp fonksiyonu açısından yetişkin kalplerine benzeyecek şekilde değişti…

Çalışmanın bulguları, doku hasarının, makrofaj metabolizmasını yenilenmeyi hızlandırmak için yeniden programladığı yaşla tanımlanmış bir mekanizmayı ortaya çıkarıyor.

Orijinal literatür erişim sayfası: https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(24)00533-8